Esta remodelación, que permite que genes específicos implicados en el almacenamiento de recuerdos se vuelvan más activos, tiene lugar en múltiples etapas repartidas a lo largo de varios días. Cambios en la densidad y disposición de la cromatina, una estructura muy compacta hecha de ADN y proteínas llamadas histonas, que pueden controlar la actividad de ciertos genes en una célula en particular.
"Este trabajo es el primero que revela realmente este misterioso proceso de cómo se activan las diferentes oleadas de genes y cuál es el mecanismo epigenético que subyace a estas diferentes oleadas de expresión genética", afirma Li-Huei Tsai, director del Instituto Picower de Aprendizaje y Memoria del MIT y autor principal del estudio.
Asaf Marco, un postdoctorado del MIT, es el autor principal del trabajo, que aparece en Nature Neuroscience.
Control epigenómico
Tsai y Marco plantearon la hipótesis de que estas oleadas podrían estar controladas por modificaciones epigenómicas, que son alteraciones químicas de la cromatina que controlan si un determinado gen es accesible o no. Estudios anteriores del laboratorio de Tsai han demostrado que cuando las enzimas que hacen inaccesible la cromatina son demasiado activas, pueden interferir con la capacidad de formar nuevas memorias.
Para estudiar los cambios epigenéticos que ocurren en las células de engramas individuales a lo largo del tiempo, los investigadores utilizaron ratones modificados genéticamente para que pudieran distinguir de forma permanente las células de engramas en el hipocampo. Estas ratas recibieron una descarga leve en las patas que aprendieron a asociar con la jaula en la que fueron descargadas. Cuando se forma esta memoria, las células del hipocampo que la codifican comienzan a producir una proteína marcadora fluorescente amarilla.
"Entonces podemos seguir esas neuronas para siempre, y podemos clasificarlas y preguntar qué les ocurre una hora después del choque de pies, qué ocurre cinco días después y qué ocurre cuando esas neuronas se reactivan durante el recuerdo", dice Marco.
En la primera etapa, justo después de que se forme la memoria, los investigadores descubrieron que muchas regiones del ADN sufren modificaciones en la cromatina. En estas regiones, la cromatina se afloja, permitiendo que el ADN sea más accesible. Para sorpresa de los investigadores, casi todas estas regiones se encontraban en tramos de ADN donde no se encuentran genes. Estas regiones contienen secuencias no codificantes denominadas potenciadores, que interactúan con los genes para activarlos. Los investigadores también descubrieron que, en esta fase inicial, las modificaciones de la cromatina no tenían ningún efecto sobre la expresión de los genes.
Luego, los investigadores analizaron las células del engrama cinco días después de la formación de la memoria. Comprobaron que a medida que los recuerdos se consolidaban, o se reforzaban, durante esos cinco días, la estructura tridimensional de la cromatina que rodeaba a los potenciadores cambiaba, acercando los potenciadores a sus genes objetivo. Esto no activa esos genes, sino que los prepara para expresarse cuando se recuerdan.
A continuación, los investigadores volvieron a colocar a algunos de los ratones en la cámara en la que habían recibido la descarga en el pie, lo que reactivó el recuerdo del miedo. En las células de los engramas de esos ratones, los investigadores descubrieron que los potenciadores activados interactuaban frecuentemente con sus genes objetivo, lo que provocaba un aumento de la expresión de esos genes.
Varios genes que se activan durante la memoria participan en la promoción de la síntesis de proteínas en la sinapsis, lo que ayuda a las neuronas a fortalecer las conexiones con otras neuronas. Los investigadores también descubrieron que las dendritas de las neuronas -extensiones ramificadas que reciben la información de otras neuronas- desarrollaban más espinas, lo que ofrecía una prueba más de que sus conexiones se habían reforzado.
Preparados para la expresión
El estudio es el primero que demuestra que la formación de la memoria está impulsada por potenciadores epigenómicos que estimulan la expresión de los genes cuando se recuerda un recuerdo, dice Marco.
"Este es el primer trabajo que muestra a nivel molecular cómo el epigenoma puede ser preparado para ganar accesibilidad. En primer lugar, se hacen más accesibles los potenciadores, pero la accesibilidad por sí sola no es suficiente. Se necesita que esas regiones interactúen físicamente con los genes, que es la segunda fase", dice. "Ahora nos damos cuenta de que la arquitectura tridimensional del genoma desempeña un papel muy importante en la orquestación de la expresión génica".
Los investigadores no exploraron cuánto duran estas modificaciones epigenómicas, pero Marco dice que cree que pueden permanecer durante semanas o incluso meses. Ahora espera estudiar cómo la cromatina de las células engramadas se ve afectada por la enfermedad de Alzheimer. Trabajos anteriores del laboratorio de Tsai han demostrado que el tratamiento de un modelo de ratón de Alzheimer con un inhibidor de la HDAC, un fármaco que ayuda a reabrir la cromatina inaccesible, puede ayudar a restaurar los recuerdos perdidos.