neurotrophin은 peptide growth factor의 군집형태로 이루어져 있으며 뉴런의 기능과 발달에 많은 조절기작을 담당하고 있습니다. 조절하는 기작으로는 뉴런 전구체의 증식과 생존, 축삭돌기와 수상돌기의 성장, 막 수송, 시냅스 형성 등 여러 가지가 있습니다.
neurotrophin이 상호작용하는 receptor는 크게 2가지로 나뉘는데, p75 neurotrophin receptor와 Tropomyosin receptor kinase family가 있습니다. NGF는 trkA를 활성화 시키고, BDNF, NT-4는 trkB를 활성화시키며, NT-3는 trkC를 활성화시킵니다. trk receptor 들은 활성화되면 자기인산화하여 Ras-Raf-MAPK, PLC 등의 신호기작을 활성화시켜 세포의 생존과 분화에 영향을 줍니다. inositol polyphosphate는 D형 myo-이노시톨환의 다수의 히드록실기가 인산기에 치환된 화합물을 말하는데, IP6부터 IP2까지 있습니다. 이 중 IP3는 inositol polyphosphate multikinase의 기질로 작용하여 IP5를 만드는 역할을 하며, phospholipase 가 활성화 되면 second messenger로 유도되어 칼슘저장고인 소포체로부터 칼슘을 분비하게 합니다.
다음으로 IP5와 IP6에 대해 설명해드리겠습니다. IP5는 IP5-2K에 의해 IP6로 만들어지며 쓰이는 효소는 IPPK 또는 yeast에서 IPK1으로 불립니다. IP5와 IP6는 가장 이노시톨 인산기가 많은 형태로 진핵세포 내에서 여러 세포기능에 관여를 합니다. 최근 연구에 의해서 ip5와 ip6는 다양한 pool로 존재하며 안전한 저장고나 신호유도체로 빠르게 전환한다고 알려졌습니다. 이전연구에서는 NGF가 낮은 단계의 이노시톨 인산화 형태의 농도를 증가시키며, growth cone형성에서 이노시톨 포스페이트의 관여정도는 second messenger인 ip3에 의해 조사되지 않는다. 라고 밝혔습니다.
이번 연구에서는 더 높은 단계인 IP5와 IP6의 세포내 균형 정도가 neurotrophin 의존형 뉴런의 생존과 분화에 필수적이며, IP5, IP6은 pc12세포와 primary cortical, 교감신경세포의 생존과 신경돌기 성장에 중요한 요인이 됨을 밝히기 위해 실험하였습니다.
지금까지 이야기하고자 하는 내용을 간략히 정리하면, Primary cortical neuron과 PC12 cell에 NGF를 처리할 경우 IP5와 IP6의 세포내 수준이 조절되며, PC12 cell과 sympathetic neuron에 IP5-2K를 고농도로 처리할 경우에는 cell viability에 영향을 미쳐 사멸에 이르게 합니다. 또한, IP5-2K는 IP5에서 IP6를 만드는 효소이며, Trk dependent signaling이 이 효소의 발현을 조절합니다. IP5-2K를 고농도로 처리할 경우 caspase3가 activation되어 apoptosis를 유발할 수 있으며, pc12 cell의 분화 초기단계에 NGF를 처리할 경우에는 신경돌기의 길이와 수, 신경돌출 등이 증가합니다.
