用电场治疗癌症！没有化疗副作用的癌症新兴疗法，可行吗？
本篇主要关注肿瘤电场疗法。主角是肿瘤电场疗法及其开发者Novocure（和大中华区独家商业化与开发合作方再鼎医药），有关医药研投的难处与历史沿革，我们已经在首篇（《中国药企研发抗癌药有多难？》）中做过介绍，本篇侧重以通俗易懂的方式，带领读者了解该疗法的历史沿革、人类对该疗法的原理探索，并关注及相关公司的商业发展前景。
2月28日，一款名为Optune的抗癌产品在香港正式上市。与同行的基因疗法、单抗等新兴疗法所不同的是，Optune的治疗原理是——电场。
这玩意儿是啥？癌症几时真的可以“电疗”了？
癌症电疗小史
人类对电疗的研究，可回溯至18世纪的意大利。
18世纪70年代，意大利人提比留斯·卡瓦洛（Tiberio Cavallo，1749~1809）在英国完成了由商人到科学家的身份转换，一跃成为和亚历山德罗·伏特、富兰克林一样知名的电学研究者，并进入了英国皇家学会。1777年，他出版《电学全书》（A Complete Treatise on Electricity ：in Theory and Practice, with original experiments），三年后出版《电疗理论与实践》（Theory and Practice of Medical Electricity），两本书都记载了电作为治病手段的最早创想。
提比略·卡瓦洛画像，约1790年（国家肖像画廊，伦敦）
当人类再次将目光转回用电治疗疾病时，已是20世纪六七十年代。彼时研究者只是测试电流对活体细胞膜的影响，80年代，人们已开始尝试电化学疗法抗癌的工作。
此前，直流电化学疗法（ Electrochemical treatment，简称EChT）在血管瘤治疗[1] 领域有广泛实践应用，而使用电化学方法治疗癌症，是瑞典科学家诺登斯强姆（1920~2006，Bjorn Erik Wilhelm Nordenstrom，瑞典卡洛琳斯卡医学院诺贝尔委员会主席）的发明。
诺氏于1978年使用电化学疗法治疗人体转移性肺癌，1983年，他正式创立人体生物闭合电路学说（biologically closed electric circuits，简称BCEC）。1987年，诺氏到中国讲学。根据国家科学技术奖励办公室的公开信息，当时诺氏将相关专利疗法无偿转让给中国，他还因此获得2001年中华人民共和国国际科学技术合作奖。
位于北京的中日友好医院，是国内第一家应用电化疗技术治疗癌症的医疗机构，从1987年到1991年，至少有200家医院应用电化学疗法治疗了上千名癌症患者[2] ，到2003年，中国至少有15000名良性或恶性肿瘤患者接受了电化学疗法。
电化学疗法的根本原理是直流电，其治疗方法很简单：将正负电极直接插进肿瘤部位，并持续加载低压直流电。至于这种方式到底为何能杀死癌细胞，诺登斯强姆的解释是： 对肿瘤施加直流电刺激, 造成一个 “模仿的愈合” , 而后引发出经生物闭合电路的愈合过程。 即由一个人为的原级发动系统转变为一个自身推动的运转系统 , 促成肿瘤的愈合 。[2]
是不是一头雾水？没关系，你不是一个人，因为就连西方同行都无法理解这种疗法。所以除了中国地区，以BCEC为代表的直流电疗法并未在全世界推行开来。
西方世界对此疗法普遍谨慎并非毫无缘由，一方面，诺氏发明该疗法之后，缺乏临床试验和对照试验，就直接转给艺高人胆大的中国医疗界使用；另一方面，人们对直流电破坏肿瘤的机理一直不够明确，这也是阻碍该疗法进入医疗界的一大原因。[4]
不过，科学界针对直流电抗癌的原理研究一直没有停止。
来自中国原子能研究院的李开华等人的研究显示，直流电场能令癌细胞生存环境产生电化学反应，导致pH值急剧变化，细胞膜崩溃，细胞核凝固，最终导致癌细胞死亡[5]，也有研究表明，直流电场也可能通过影响癌细胞的代谢和生长而实现抗癌效果[6]。这些研究的发表逐渐扭转了西方世界的看法，在2000年之后发表的动物试验论文中，直流电疗法被认定为“有探索前景”。[7]
虽然欧美科研医学界对直流电场疗法颇多疑虑，但在电脉冲疗法领域进步很快。
电脉冲是小至细胞级别的治疗技术。从20世纪80年代起，电脉冲就广泛用于生物技术领域，在细胞融合、基因转导等领域。电脉冲主要做法是通过在电极上提升电压，击穿细胞膜以治疗癌症。
所以，为何，又如何击穿细胞膜？
就像“猫是固体中的液体”一样，具备“磷脂双分子层”流动结构的细胞膜，也兼具固体和液体的特性——因此，如果你用电脉冲在细胞膜上打孔，同时往里直接注入药物，注入后小孔还可以自动闭合。[8] 有不同实验表明，这使得不同药物效果因此提高80~10000倍[9]。
细胞膜的磷脂双分子流动镶嵌结构模型
在电脉冲疗法基础上，人们又做了一些微小的工作，得到更强的“纳秒级脉冲”。
纳秒级脉冲，有了更强的电场（场强是普通电脉冲的20倍以上）和更高的脉冲宽度（纳秒级别）。这意味着：在极短时间内，人们能在细胞膜上打出数量众多，距离近的孔，这些孔又极易融合成大孔洞，导致细胞膜无法恢复原状，整个细胞因此崩溃（真·乱拳打死）[3] 。这种情况下，也没必要再费工夫用什么药物了。
这种方法的优点在于，只要瞄准癌细胞，钻个孔，打药，完事儿了它还能自动愈合（或者干脆直接把癌细胞“乱拳打死”），极少伤害正常细胞；缺点是“知面不知心”——识别表层癌细胞并不难，但找到并杀死深层的癌细胞，则有相当难度，而且对电极的形状有较高要求，比如扁平电极可能造成电弧灼伤、电极与皮肤粘连等问题。[8]
直流电和电脉冲电的共同特点是“更适合治疗皮肤浅表的癌症”，虽然有文献称[2] ，直流电疗法对孤立性肝癌及不能切除的癌症也有效，但问题是，病人何必要挨一刀之后再做电疗？每次电疗时间和效果如何保证？没有更优的选择吗？
过去两百多年里，直流电、脉冲电治疗等概念层出不穷，但在“治疗癌症”这事儿上，从未得到业内真正认可，亦未通过严格的临床研究验证并得到真实世界广泛应用。在民间“电疗”也一直以骗局形式而存在。
直到肿瘤电场治疗的出现。
肿瘤电场治疗则并不是直接使用电流，而是用电场，所以该疗法在业内称为肿瘤电场治疗（Tumor-Treating Fields，简称TTFields）。
一个简单的科普：电场可以与重力场进行类比，电场是电荷及周围空间里存在的一种特殊物质，它对放入其中的电荷可以产生作用力，即“电场力”。
交变电场具有不同的特性，这取决于它们的频率和强度。
例如，非常低的频率（<1kHz）可导致细胞膜去极化，并可兴奋肌肉、神经和心脏组织。你在电视剧或现实中常见到的低频电场器械，可能就是心脏除颤器和心脏起搏器了；微波消融使用˃900MHz的高频电场能以实现肿瘤的热消融。而我们今天谈到的肿瘤电场治疗是一种中频电场。
TTFields疗法自以色列理工学院教授约拉姆·帕尔迪（Yoram Palti）首倡以来，医学界研究进展飞快。
2004年，首篇TTFields的主题论文发表[10]，2007年，TTFields即已通过欧盟CE认证；到2011年4月，美国FDA批准TTFields用于复发胶质母细胞瘤的治疗；2015年10月，进一步被FDA批准用于新诊断胶质母细胞瘤的治疗——各国医药监管部门对TTFields可谓大开方便之门。
TTFields为何能得到批准？它好在哪？
TTFields为何能迅速上位？
与传统治疗方式相比，TTFields没有那么“暴力”——不用血淋淋的手术，亦大规模“放毒”化疗，只要将特制的电极，用电场贴片贴在头部特定部位，持续放电就行。
事实上，在2003年，以色列人就开始了基于TTFields理论的动物试验；2004年，以色列研究人员卡尔森（Eilon D. Kirson）等人发表了第一篇有关TTFields治疗黑色素瘤的论文 [10]，并很快确定了对脑胶质瘤模型的有效性[11] ；2012年，研究人员全面阐述了TTFields治疗肿瘤的主要原理[12]。
在阅读这三篇论文后，我们尝试用人话来解释一下TTFields的抗癌原理（开始以下内容之前，请确定你具备高中水平的生物学与化学知识）。
动物细胞有丝分裂全过程，图源：Wikipedia
上图绿色部分就是纺锤体了（图源：Wikipedia）
卡尔森等人在2004年发表研究TTFields的首篇论文时附上的原理图：图B表示造成癌细胞内的细胞器和后含物发生电泳的场强差异。
尽管美国FDA在2011年就已批准了TTFields作为复发性脑胶质瘤的治疗方案，但首篇三期临床试验数据论文，到2012年才由瑞士洛桑大学的Roger Stupp等人发表。[13]。
在原发性中枢神经系统恶性肿瘤中，有80%是脑胶质瘤。九成以上的病例发展速度极快，此前胶质母细胞瘤的标准疗法是：标准治疗手段为手术+同步放化疗+替莫唑胺（TMZ）。但该病复发率极高（复发率近100%），生存期短，仅有14.6个月（最新一代的替莫唑胺只能延长两个月的寿命），患者在后期基本丧失正常意识。
另外需要指出的是：放疗和化疗所造成的脱发、呕吐、乏力、消化道出血和失忆等症状也成为患者标配。这些在TTFields疗法中都是不存在的。
TTFields以破竹之势获得承认，并在2013年写入美国国立综合癌症网络（NCCN）的《癌症诊疗临床实践指南》时，包括专家、病人及家属都对此热情不高，业内对实验方法和最终结果还有些许疑虑。[14]
这事儿不难理解：一方面，电场治疗是通过物理方式治疗癌症，和传统的医学治疗原理完全不同，临床医生和专家很难像理解新药一样接受它；另一方面，如果一种不增加病患痛苦指数的疗法，在加入治疗方案后，能明显延长病人总生存期，人们还发现效果不仅不受病人性别、年龄、体力状况影响，还与肿瘤切除程度、关键指标转移酶数据无关。[15]那是不是……
“这么好的事儿，容我再想想……？”
事情转机出现在2017年。这一年，《美国医学会杂志》（The Journal of the American Medical Association，即业内知名的JAMA杂志）发布了关于TTFields的最新临床试验数据[16]。
这篇多达29名作者联合署名的研究，将695名受试者分为两组，一组使用默沙东研制的靶向药替莫唑胺（TMZ）化疗，另一组使用替莫唑胺+电场治疗（TMZ+TTFields）联合联合疗法。试验结果显示，TTFields与化疗的联合使用效果，比单用化疗延长了近5个月的生存期。
到2018年，新版的NCCN指南已将肿瘤电场治疗列为1类推荐。这意味着，脑胶质瘤患者可以在手术之后，通过“常规放疗+同步和辅助TMZ 化疗+电场治疗”延长寿命。
真正功臣：近20年研究背后的公司
在过去15年中，TTFields能在癌症治疗界快速上位，离不开各位努力的研究者及其背后医药研究体系的日益完善。
一个有趣的事实是：医学界对TTFields原理的研究成果中，相当一部分都由同一家公司支持和推动；TTFields只是一种疗法，它需要实体器械来实现相关功能，而目前世界上只有一家公司能生产这种具备TTFields功能的设备。
这家公司就是Novocure。
约拉姆·帕尔迪是TTFields理论的提出者，也是Novocure的创始人，在目前所见的大多数相关研究论文的作者列表中，他是常客；而常以第一作者身份发表论文的卡尔森，则是该公司的首席科学官和研发主管（Novocure近期公告显示，他将于2019年5月退休）。
所以，TTF理论的研究完善，和Optune升级换代的全过程，基本也是这家公司的发展史。
2000年，以色列理工教授帕尔迪和威廉·道尔（William F. Doyle）成立了Novocure，此后在2009年9月，Novocure曾进行过一轮融资，投资方包括辉瑞、强生和指数创投，而金额则未透露；2015年9月，TTF被美国FDA批准用作新诊断脑胶质瘤治疗前夕，Novocure在美国纳斯达克上市。上市后，这家公司在2018年先后进行了两轮再融资，额度分别为1.5亿美元和200万美元（信息来自Crunchbase）。
2011年，Optune被FDA正式批准用于复发脑胶质瘤的治疗时，是第一代产品，重量达到2.7千克（约6磅），2016年第二代则轻至1.2千克（约2.7磅）[17]。
Novocure展示的Optune二代产品全部配件，包括电池、充电器、电场贴片、肩带背包与各类线材等
事实上，两代产品工作原理没有变化。因为选用了和特斯拉同款电芯，两代之间明显的差别主要是锂电池重量及续航时间。
目前使用Optune的患者，每月由专业服务团队（Novocure称为Device Service Support，DSS团队）定期到家中，通过插线连接方式下载治疗数据，再将之上传至以色列海法的治疗中心；海法的医疗专家根据从仪器传来的数据进行分析，并针对头部贴片的位置、病情进展为当地医生和病人给出改进治疗的建议。而值得期待的可能是还在开发中的、具备IoT功能的第三代产品，只需通过5G网络即可上传数据，随时改进治疗方案。
Optune目前只在美国、欧洲、日本等国家和香港地区被获批用于胶质母细胞瘤的治疗。
除了数据明显优于化疗，基本上不会造成更多痛苦——当然，也有其缺点：
事实上，Optune不乏模仿者，比如日本人仿制的“电场服”ECCT。但在2019年3月的一次媒体会上，Novocure的董事会执行主席威廉·道尔就直言不讳地批评ECCT没有任何意义，是个骗局。
“对日本电场服我想做一点评论，这本身就是个骗局，没有任何数据，政府也并没有批准，没有接触皮肤施加电场，对病人也没有最终效果，对癌细胞也不会达成任何的治疗效果。
“这是一个非常不幸的事情，这个骗局的发起者是在利用消费癌症患者绝望的心情，虽然他们号称收费比较低，但卖的却是没有任何效果的产品，相反把病人最后的一点希望给拿去了，在赚亡命钱。”
Novocure的2018年度财报显示，该公司在2018财年总营收2.5亿美元，净收入6970万美元，研发投入5000万美元，净亏1563.1万美元。使用Optune的病人数量为2383人（其中美国有1637人，德国及欧洲/中东/非洲地区322人，日本52人），同比增长30%。
事实上，Novocure为研究和开发该疗法投入了超过6亿美元，至今未盈利。这家公司在用户数仅有两千多人的情况下实现了近7000万美元的收入，这意味着Optune并不便宜。事实上正是如此，数据显示，即使在国外，Optune的价格也并非所有患者都能承受。比如，在美国，未使用商业保险的治疗价格为2.1万美元/人/月，150368美元/人/生命年，198032美元/人/质量调整寿命年[18]。
即便治疗费用如此高昂，美国也有40%的新诊断病人选择电场疗法。事实上，Novocure的董事会执行主席威廉·道尔介绍称，日本已可获得政府医保的全额报销，而德国政府医保则可报销70%。纳入美国政府医保的谈判还在进行中，今年有望纳入。
一方面，只有少部分患者承受得起（这意味着医保很重要）；另一方面，目前FDA和欧洲、日本等地批准的适应症也只有脑胶质瘤，如果Optune仅止步于此，则市场规模并不很大。
不过，作为一种物理治疗手段，TTFields已经成为继手术、放疗、药物治疗之后的全新方案， Novocure还在进行中的研究包括TTFields对非小细胞肺癌、脑转移、胰腺癌等的治疗。
其中，在2018年财报里，Novocure报告了Optune相关适应症的2019年的研发进度：
其中，再鼎医药是Novocure在独家商业化与开发合作的中国公司。
下一个几十亿美元市场？
本文开头提到香港上市的电场疗法，其独家商业化和开发合作方正是总部位于上海的再鼎医药。
2018年9月，再鼎医药与Novocure签订了Optune在大中华区的独家商业化和开发协议。Novocure在2018年第三季度提交的财报文件显示，再鼎为本次独家授权合作支付了1500万美元，加上后续研发支持等费用，最终将达到7800万美元，分成约为净销售额的10%~15%。
再鼎医药成立于2014年，三年后的2017年9月即在美上市。尽管此前有外界分析称，再鼎医药的商业模式为VIC模式（天使投资+知识产权+研发外包，即VC+IP+CRO），但再鼎医药大中华区总裁、首席商务官梁怡对虎嗅明确表示，他们并非VIC模式。
“我们除了引进，还要参与研发，但研发很难有捷径。一款药从形成化合物，到最终形成一款药，几率不到2%，很多国外大公司甚至使用人工智能筛选药物分子。人体实验也无法替代，很多时候在二期成功，到三期失败的也很多。”梁怡称，“即使批准了，商业化成功的机率也是50%。”
一款新药从零研发到上市，通常需要十几年（Optune就是个例子），但对一家2013年成立的公司来说，十几年后才开卖新药显然不现实。再鼎医药于2018年10月在香港上市了一款引进（业内称为license-in）Tesaro公司（在2018年底，该公司被制药巨头葛兰素史克以51亿美元收购）的药物则乐（尼拉帕利），国家药品监督管理局（NMPA）也于当年12月受理了该款新药的上市申请，而Optune则是再鼎医药在大中华区引进的第二款产品。
引进外国新药获得现金流，是再鼎医药支持自研药的重要手段。“引进合作的标准很明确，同类首创新药（比如Optune）或者同类最佳（如卵巢癌产品则乐）。”这也是“巧实力”，梁怡认为，“另外一个标准，是在这个疾病领域必须有巨大的、未被满足的临床需求。”再鼎首席医学官黑永疆博士向虎嗅表示，如果肿瘤电场治疗换作是一种药物，有真实的数据，并且能够证实延长患者的生命，那将是价值几十亿美金的产品。
一边加紧内部研发， 一边与外部合作商业化，成为当下新兴医药公司的新选择。
需要指出的是，与香港地区新药与疗法的“备案制”上市方式不同，Optune要进入大陆市场，依然要经过NMPA的审批。不过，梁怡估计，如果大陆地区的免临床试验上市申请获得通过，那么最快今年内就会在中国大陆上市。
如果电场治疗在其它实体瘤的全球三期临床结果令人满意，那么也会计划在中国进一步拓展适应症，即将启动二期临床试验的胃癌，是我国常见的恶性肿瘤。Globocan 2018的数据显示，2018年，中国地区胃癌是仅次于肺癌的第二大癌症类型，占年度新发癌症总数的11.12%，新发病例达到456124人。如果电场治疗能在胃癌研究中获得突破，那么再鼎将收获一个巨大的市场。
这不仅出于市场考虑，更是对二十年努力探索的检验。电场治疗需用更多适应症来证明自己。再鼎医药的医学部人士告诉虎嗅：“一种全新疗法被世人广泛接受，通常都是伴随一个较大的适应症的开发和获批，比如免疫治疗在拿下肺癌适应症之前，也并不为外界所接受。”
“我认为，超级单抗（优化单抗）、双抗、电场疗法，是未来医药行业发展的三大趋势。”梁怡预测道，“如果哪家公司能在这三个领域取得成绩，未来会很可观。”
TTFields会是下一个免疫疗法么？