Orange Prensi'nin hizmetinden ayrıldıktan sonra bir süre Danimarka, Polonya ve Almanya gibi bazı Avrupa ülkelerini dolaşan Descartes, Otuz Yıl Savaşları'nın başladığı dönemde yeniden askeriyeye döndü ve bu defa Bavyera ordusunun Katolik Düküne hizmet etmeye başladı. Askeri bir görev için Ulm'de bulunduğu sırada, bilimlerin birlikteliği üzerine bir metodoloji geliştirdi. Askerlik yaşamı süresince sıcak çarpışmaya girmeyen Descartes için bu dönem, "büyük bir tembellik ve derbederlik" içerisinde, sadece düşünmeye, gezmeye, araştırmaya ve üretmeye yönelik kazançlar sağladığı bir dönemdi. Düşünsel eylemlere ve çeşitli bilimlere olan merakı gittikçe artan düşünürün en büyük amacı, dünyayı gezmek ve evrenle ilgili somut gerçeklere ulaşabilmekti. Bu yüzden hayatı boyunca pekçok yer gezmiş, orduda yer almış, bu süreçte birbirinden farklı statüdeki ve yaradılıştaki insanlarla uyuşmaya çalışmış, birçok konuda deneyim kazanmış ve kendini değişik koşullarda test etmişti. 1619 yılının Kasım ayında, şömineli sıcak bir odada, ileride üstüne simgesel anlamlar yükleyeceği ve yaşamının dönüm noktası olarak değerlendireceği ünlü rüyasını gördü.
1621'de, askerlik görevine Macaristan İmparatorluk ordusunda devam etmeye başladı. 1622 yılında, Fransa'ya geri dönerek Paris'e yerleşti; bir süre de Britanny'de kaldı. Ertesi yıl ailesinin yanına Poitou'ya giderek, annesinden üzerine kalan tüm mülkleri sattı ve hayatının geri kalanını refah içinde geçirebilmek; araştırmalarını, çalışmalarını yaparken maddi sıkıntı çekmemek için tüm gelirini (27.000 livre) bonolara yatırdı. Aynı yıl İtalya'ya doğru bir seyahat gerçekleştiren düşünür, 1627'ye kadar Paris'te ikamet etti.
1628'de, Hollanda'ya geri dönerek 1649 yılına kadar, düşünsel, bilimsel ve yazınsal dehasının en verimli dönemini burada geçirdi. Özellikle matematik, geometri ve felsefe üzerine çığır açacak teoriler üretti; buluşlar ortaya koydu, ünlü kitabı "Treatise on the World"ü (Kurallar) yazmaya koyuldu. Burada bulunduğu sırada, Kardinal Berulle ile tanıştı ve düşünsel teorilerini hayata aktarma konusunda, onun zengin ufkundan yararlandı. Dğer yandan da, hiçbir zaman bağını koparmadığı arkadaşı Mersenne ile yazışarak, çalışmalarıyla ilgili fikir alışverişinde bulundu. Beeckman ile dostluğunu sürdürdü ve Mydorge, büyük Frans von Schooten, Hortensius, Huygens gibi bilim adamlarıyla iletişim kurdu.
Sonraki iki yıl boyunca, Franeker ve Leyden'de, olgunluk (matrikülasyon) üzerine düzenlenen sınavlara girdiyse de, herhangi bir derece almakla ilgilenmedi. 1633 yılında, ünlü fizikçi Galileo'nun, Roma Katolik Kilisesi tarafından, dünyanın yuvarlak olduğunu iddia ettiği ve dolayısıyla kilisenin yanlış bilimsel kanılarını yıkmaya çalıştığı iddiasıyla mahkum edilmesi nedeniyle, Descartes, dört yıllık bilimsel bir çalışmanın ürünü olan "Treatise on the World"ü (Kurallar) tamamlamış olmasına rağmen, yayımlamaktan vazgeçti (Kitap ölümünden yıllar sonra, 1701'de basıldı). Aynı dönemde, "Le Mond"un taslak çalışmasını bitirdi; fakat bunu da yayımlamadı.
Descartes hayatı boyunca evlenmese de, birlikte yaşadığı ve eskiden hizmetçisi olan Hollandalı sevgilisi Helene'den, 1635 yılında Francine adlı bir kız çocuğu dünyaya geldi. Ancak, Francine'in hayatı çok kısa sürdü ve 1640 yılında, beş yaşındayken hayatını kaybetti. Bu ölüm, ünlü düşünürü derinden sarstı.
Descartes matematik ve felsefe üzerine yoğunlaşan çalışmalarının meyvelerini vermeye devam ederek, bilimsel değeri çok yüksek birçok eser kaleme aldı ve bunları yayımladı. 1637 yılında, "Söylem" adlı eserini imzasız olarak yayımladı. 1640'da ise, "Meditasyonlar"ı çıkardı. 1643'de, Utrecht Üniversitesi tarafından sakıncalı bulunan "Kurallar", yerel otoritelerce, ateizm öğeleri içerdiği gerekçesiyle düşünürün mahkum edilmesine neden oldu. İki yıl sonra aynı üniversite, eser hakkında yapılacak tüm yanlı/yansız yorumları yasaklayarak, "nötr sansür" uygulaması getirdi. Aynı dönemde, Bohemya Prensesi Elizabeth'le uzun bir zaman devam edecek olan yazışmaları başladı. Prensesle, başta matematik, geometri, tıp, felsefe, metafizik olmak üzere çeşitli bilim dallarından siyasete kadar pekçok konuda fikir alışverişinde bulundular. Prensese ithaf ettiği "Felsefenin İlkeleri" adlı kitabını 1644'de Amsterdam'da yayımladı (Eser 1647 yılında Franzcaya çevrildi). Ardından Paris'e geçen Descartes, ünlü matematikçi ve fizikçi Pascal ile buluşarak, yeni çalışmalarını ve görüşlerini onunla paylaşma fırsatını yakaladı. Bu sırada, Fransa Kralı tarafından kendisine sunulan ikametgah ve yıllık gelir teklifini, çalışmalarını bağımsız ve esnek bir ortamda sürdürebilme maksadıyla geri çevirdi.
1649 yılında, "Ruhun Tutkuları" adlı kitabını tamamladı ve yayımladı. Aynı yılın Kasım ayında, eserlerinden çok etkilenen ve onun dehasından yararlanmak isteyen İsveç Kraliçesi Christina'nın ricasını kırmayarak, ona uzmanı olduğu konularda ders vermek üzere Stockholm'e yerleşti. Ancak kraliçenin talebi doğrultusunda derslerin, sabahın oldukça erken saatlerinde yapılması nedeniyle, hayatı boyunca geç kalkmaya alışkın olan Descartes'ın fizyolojik dengesi bozuldu. Bunun yanı sıra, yabancısı olduğu aşırı soğuk iklime uyum sağlayamayan vücudu bitkin düşerek zatürreeye yakalandı ve ünlü düşünür, 11 Şubat 1650 tarihinde, 54 yaşında hayatını kaybetti. Son sözleri, "İşte böyle ruhum, ayrılma zamanı geldi" oldu. Bazı araştırmacılar, aynı hastalıktan tedavi gören Fransa büyükelçisi Dejion A. Nopeleen'e hastabakıcılık yaptığı için, hastalığın Descartes'a da bulaştığını iddia ettiler. Ancak sonraları, doktor Eike Pies'in incelemelerine göre, ünlü düşünürün, kullandığı arsenik yüzünden vücudunun zehirlenerek zayıf düştüğü ortaya çıktı. Descartes'ın mezarı, 1667 yılında anavatanı olan Fransa'ya, Paris'e taşınmıştır.
Descartes, Batının o zamana kadarki düşünsel birikimini altüst etmiş; bilimde ve özellikle matematikte büyük gelişmelere neden olan düşünceleriyle yeni bir çığır açmıştır. Dinsel egemenliğin, anlamsız çatışmaların ve modern düşüncelere yönelik hoşgörüden uzak, bağnazca tutumların hüküm sürdüğü; aynı zamanda, Avrupa'nın düşünsel, sanatsal ve kültürel kabuk değişiminin gerçekleştiği bir dönemde yaşadı. Birçok alanda hayata geçirilen atılımlara, düşünce ve eserleri ile eşlik etti. Ortaçağı tarihe gömerek, modern bilimin rönesansını inşa edenler arasında yer aldı. Ulusçuluk anlayışının güçlü yükselişine rağmen, insanlığın "bilimsel düşünce" ile "akıl" ekseninde ortak bir paydada buluşabileceğinin altını çizdi. Felsefeye getirdiği farklı ve yenilikçi bakış açısıyla, modern felsefenin temellerini attı. Bu alandaki ilk çalışması, geometri, meteorlar, optik ve metot şeklinde dört bölümden oluşan "Denemeler" adlı eseridir.
Matematiksel çözüm yöntemlerini felsefeye uyarlamaya çalışan Descartes, temeli Yunanlı filozof Socrates tarafından atılan ve özellikle matematikle diğer pozitif bilim dallarında uygulama sahası bulan "tümevarım" metodunu, kendi düşünsel felsefesine adapte etmiştir. Mutlak bilgiye ulaşmakta, Antik Çağ Yunan düşünürlerinden kalan "şüpheci" (septisizm) bakış açısını yöntem edinerek, başta matematik ve analitik geometri olmak üzere, birçok alanda çeşitli buluşlar ortaya koymuştur. Tüm dışsal faktörleri bir kenara ayırarak, süpheci analizlerle, mutlak ve kesin doğru bilgilerin varlığını savunmuştur; ki ona göre, bu özelliği taşıyan tek şey "düşünce"dir. Doğruluğu tartışılamaz tek bilginin düşünce olduğunu; dolayısıyla diğer mutlak bilgilerin de bu düşüncelerden türediğini ortaya atmıştır. "Kuşku etmek düşünmektir" şeklinde bir çıkarımda bulunan Descartes, varlığı kesin olan tek şey düşünmek ise, düşünebilen bir yaratık olarak şüphe götürmez tek gerçeğin "varlığımız" olduğunu belirtmiş ve tümevarımsal bu bilgi kanunu, "Düşünüyorum, o halde varım" (Cogito, ergo sum; je pense, donj je suis) şeklindeki ünlü tümcesiyle ifade etmiştir. Elindeki bu ilk bilgiyi, sağlam bilgi olarak görmüş; artık yapması gereken tek şeyin, diğer bilgileri bu ham bilgiden türetmek olduğu sonucuna ulaşmıştır. Bu sonucun çıkış noktası ise, bireyin öznelliğidir. Çünkü, varlığı ifade eden düşünce, zaten bireyin kendisinde mevcuttur. Bu ham bilgiyle yola çıkan birey, diğer mutlak bilgileri bundan türetebilir. Düşüncenin zıddı ise, bedendir. Bu nedenle, dönemin hakim kıyafet şekli olan yeşil ipek giysileri bir kenara atarak, bedenini arka plana atmak istemiş ve düşüncenin baskınlığını simgesel olarak ifade etmek maksadıyla da, siyah giysileri tercih etmiştir.
Geliş açısı ile gidiş açısının birbirine eşit olduğunu keşfederek, optiksel yansımanın temel kanunlarını geliştirmiştir. Cebiri, geometri çözümlemelerinde kullanmış; "Kartezyen" teoremini ortaya atarak, analitik geometrinin gelişimine büyük katkı sağlamıştır. "Eğri"lerin sınıflandırılmasında, onları ortaya çıkaran denklemleri baz almıştır. Matematiksel ve geometrik problemlerin çözümü için kurulan denklemlerde, "x, y, z" gibi alfabenin çok kullanılmayan son harflerini bilinmeyen çoklukları, "a, b, c" gibi çok kullanılan ilk harfleri de bilinen çoklukları ifade etmesi için kullanmıştır.
Descartes, tüm çalışmalarında ve araştırmalarında, doğru bilgiye ulaşmak amacıyla, karmaşıklıktan uzak durmaya ve herşeyi basite indirgemeye çalışmıştır. Bulduğu her bilgiye kuşkucu bir tavırla yaklaşmıştır. Bu konudaki düşüncelerinden, 1637 yılında kaleme aldığı, "Metot Üzerine Konuşma"da bahsetmiştir. Bilim dallarının pratik hayattaki işlevlerinin birbirinden farklı olduğunu vurgulayan düşünür, sadece bazı ortak yöntemlerin farklı amaçlar için uygulanabileceğini öngörmüş, dolayısıyla bilimlerin birlikteliğini savunmuştur.
"Hiçbir şey keşfedilemeyecek kadar uzak olamaz" diyen Descartes, evrenle ilgili düşüncelerini de bu görüşü çerçevesinde şekillendirmiştir. Ona göre, evren bir bilmecedir ve çözümü olmayan bir bilmece yoktur. Bu doğrultuda ihtiyaç duyulan tek şey, doğru bilgilere sahip olabilmektir ki, tüm pozitif bilimler de zaten bu ihtiyaca hizmet etmek için varolmuştur. Döneminin alışkanlıklarının tam tersine, bütün bilimsel değeri olan kitapların Latince yazıldığı bir yüzyılda, eserlerini Fransızca olarak kaleme almıştır ve "sağduyu"su olan her insanın rahatça anlayabileceği kadar basite indirgenmiş bir dil kullanmıştır.
Descartes'a göre gerçeklik, özü düşünme olan bir "zihin" (soyut) ile özü evrende bir yer kaplayan ve göreceli büyüklüğü olan "madde" (somut) şeklinde ikiye ayrılabilir. Bu anlamda düşünür, her zaman için zihni maddenin önüne koymuştur. Onun düşünce sisteminde, birtakım kavramların, bilgilerin kaynağı, yaratılıştır. Yani bunlar, doğuştan gelen ve doğruluğu, varlığı tartışılmaz gerçek bilgilerdir. Ona göre, Tanrı, zihin ve madde kavramlarının varlığı kesindir ve doğruluğu su götürmez bu kavramlar doğuştan gelir; sonraki deneyimlerden kaynaklanmaz. Felsefede mutlak bilgiye ulaşmanın tek yolu, kuşku edilmeyecek, açık ve net bir önermeye ya da kavrama varıncaya dek, her şeyden kuşku duymaktır.
Fizik ve doğa kanunları ile ilgili çalışmalar da yapmış olan Descartes, 1644 yılında Latince olarak kaleme aldığı "Principia Philosophia" (Felsefenin İlkeleri) adlı eserinde, "Çevrimler Kuramı" adını verdiği teorisiyle, evrenin yapısı ve doğa kanunlarının işleyişi ilgili çarpıcı bilgiler öne sürmüştür. Ondan sonra gelen ünlü fizikçi Isaac Newton için bu teori, temel bilgi kaynağı olmuştur.