Willkommen zurück beim Thema CRM (Calorie Restriction Mimetics) und was dies euch bringen kann.
Ich bin, wie bereits im ersten Artikel zu dem Thema erwähnt, durch Lauch3d auf das Thema gekommen. Und zunächst war es auch nicht weiter schwierig. Soll heißen die Recherche zum ersten Artikel gestaltete sich doch recht einfach. Nun aber kommen wir zum harten Kern dieser Problematik und dieser beinhaltet tatsächlich messbare Effekte auf zellulärer Ebene.
Jeder sollte wissen, dass ein gesundheitlicher Effekt durch irgendetwas auch erklärt werden muss. Irgendwelche Effekte, die kein Mensch nachvollziehen kann, sind immer ein Problem. Vor allem dann, wenn es ums Thema Gesundheit & Co. geht.
Lauch3d fragte damals nach Einflüssen der CRM auf Autophagie und Telomere.
Gut, Autophagie haben wir schon ausreichend behandelt, da gehe ich jetzt nicht nochmal groß ins Detail. Dem geneigten Leser sei meine Reihe über Autophagie und mTOR insbesondere Artikel 5 Part 1 und Part 2 empfohlen. Und natürlich gab es auch im ersten Teil dieser Serie hier etwas zu diesem Thema zu lesen.
Ihr könnt also als erste Take-Home-Message schonmal mitnehmen:
Wissen über Autophagie ist absolut notwendig, wenn ihr wissen wollt wie euer Körper und eure Gesundheit funktionieren.
Kommen wir zum eigentlichen Punkt dieses Artikels: Den Telomeren!
Dieses Thema wird uns etwas intensiver beschäftigen und zwar über zwei Artikel hinweg. Im ersten der beiden (diesem hier) müssen wir uns mit den molekularbiologischen Grundlagen befassen um überhaupt zu verstehen was Telomere sind. Im zweiten Teil gehen wir dann ins Detail was die Telomere für euch bedeuten und was ihr persönlich tun könnt, um der molekularbiologischen Falle, welche in eurem Körper lauert zumindest teilweise zu entgehen.
Was sind Telomere?
Telomere sind grob gesagt die Endpunkte eurer Chromosomen.
Chromosomen sind im Wesentlichen eure DNA Stränge, die mit Proteinen verpackt im Zellkern vorliegen (Abb.1A). Dabei gibt es aber nicht wie bei Bakterien ein einzelnes „Hauptgenom“ (Abb.1B), welches ringförmig geschlossen ist, sondern mehrere DNA-Stränge (Abb. 1C). Beim Menschen sind dies insgesamt 23 verschiedene und davon jeweils 2 pro Zelle, macht insgesamt 46 Chromosomen pro Körperzelle (=diploid, Abb.1C). In euren Geschlechtszellen sieht dies etwas anders aus. Hier finden wir nur 23 Chromosomen pro Zelle, also keine Extra-Kopie (=haploid, Abb.1C). Der Grund ist einfach der, dass wenn Ei- und Samenzelle verschmelzen, dann bleibt der Chromosomensatz konstant.
Die Grundprinzipien sind hier nochmal illustriert:
Abb.1 Grundprinzipien der „Chromosomenlehre“. Made by Chapper - unrestricted use allowed
Soweit so gut!
Wo ist es jetzt das Problem mit Telomeren?
Ich muss zugeben, dass ich dies früher in der Schule nie so richtig geschnallt habe, erst an der Universität hab‘ ich’s dann irgendwann mal begriffen.
Viele von euch kennen wahrscheinlich eine Abbildung die ungefähr so aussieht:
Abb.2 Die Replikationsgabel. Made by Chapper - unrestricted use allowed
Dieses Konstrukt wird als Replikationsgabel bezeichnet. Replikation ist prinzipiell die Verdopplung eurer DNA, die notwendig wird, sobald sich die Zelle teilt, damit in beiden neuen Zellen wieder gleichviel DNA vorhanden ist (siehe auch Abb.1A).
Was passiert ist, dass zunächst Enzyme (sogenannte Helicasen, abgeleitet vom Begriff DNA-Helix) die DNA öffnen. Dies passiert durch Aufbrechen der Wasserstoffbrücken zwischen den Basen der DNA. Danach (oder wahrscheinlich schon währenddessen) werden die beiden Einzelstränge stabilisiert und die sogenannte DNA-Polymerase kann ihre Arbeit verrichten. Die DNA-Polymerase ergänzt hierzu jeden der beiden Stränge mit frischen DNA-Basen (Nukleotiden). Und jetzt kommt der Punkt, welchen ich nie kapiert hab:
Die DNA-Polymerase kann aber immer nur in eine bestimmte Richtung arbeiten und dies ist die sogenannte 5‘-3‘-Richtung (das habe ich noch geschnallt). Den Grund könnt ihr in der folgenden Abbildung sehen:
Abb.3 Grundlagen der DNA-Polymerisation. Made by Chapper - unrestricted use allowed
Die DNA-Polymerase braucht immer ein freies 3‘-OH-Ende, welches mit den 3 Phosphaten der frischen Nukleotide zur Reaktion kommen kann (checkt dazu am besten auch nochmal meinen Autophagie- und mTOR-Artikel bezüglich dessen was ich über ATP, welches auch ein Nukleotide ist, erzählt habe). Aus diesem Grunde muss es aber auch erstmal so ein freies 3‘-OH-Ende geben. Dies erledigt, bevor die DNA-Polymerase loslegen kann, eine sogenannte Primase. Die Primase ist ein RNA-Polymerase. RNA ist, ähnlich wie DNA, eine Nukleinsäure, nur dass RNA chemisch gesehen etwas anders aufgebaut ist (für die Nerds: RNA hat u.a. in 2‘-Position noch ein OH) und auch fragiler ist als DNA. Warum die DNA-Polymerase nicht einfach ihren Startpunkt selbst baut, weiß glaube ich niemand so richtig. Fakt ist aber, dass die RNA-Polymerase (Primase) es kann.
Die Primase baut nun also ein kurzes RNA-Stück auf den DNA-Einzelstrang (einen sogenannten Primer). An diesen Primer kann die DNA-Polymerase nun binden und mit der Auffüllung des Stranges beginnen. Da die DNA aber antiparallel ist, muss die DNA-Polymerase in zwei verschiedene Richtung arbeiten.
Und jetzt kommt der Punkt, den ich früher nie kapiert hab‘. Gott das hat mich fast wahnsinnig gemacht.
Und zwar: Laut der gängigen Lehrbuchabbildung (Abb.2) wird an einem Strang ein Primer angelegt und die DNA-Polymerase zieht dann durch (der sogenannte Leading-Strand, englisch für Leitstrang). Am anderen Strang allerdings werden immer wieder frische Primer angelegt, so dass die DNA-Polymerase immer wieder neu anfangen muss (der sogenannte Lagging-Strand, englisch für Folgestrang).
Ich habe mich anhand dieser Lehrbuchabbildungen immer gefragt was das soll. Warum macht die DNA-Polymerase auf dem Lagging-Strand es nicht genau so macht wie auf dem Leading-Strand? Der Abbildung 2 nach zu urteilen sollte es eigentlich kein Problem sein.
Die Lösung ist aber ganz einfach:
Die DNA-Polymerase arbeitet auf beiden Strängen gleichzeitig
Abb.4 Die DNA-Polymerase arbeitet auf beiden Strängen gleichzeitig. Aber wie? Made by Chapper - unrestricted use allowed
Aber wie soll das denn gehen???
Prinzipiell müsste, doch dann die DNA-Polymerase extrem riesig sein, wenn sie das ganze Genom abgehen will, die Verbindung sollte doch irgendwann zu kurz werden, oder?
Es ist aber ganz einfach!
Der Lagging-Strand wird in eine Art Schleife genommen.
Abb.5 Der Lagging-Strand wird in eine Schleife genommen. Made by Chapper - unrestricted use allowed
Dies hat zwei Konsequenzen:
- Die DNA-Polymerase muss etwas „verspätet“ auf dem Lagging-Stand mit ihrer Arbeit anfangen,
- nachdem das Ende erreicht ist, muss die DNA-Polymerase auf dem Lagging-Strand wieder „vorgezogen werden“ und kann dann weiter arbeiten
- nach kurzer Zeit stößt sie immer wieder an bereits angefertigte Abschnitte und muss dann wieder warten bis es weiter gehen kann (wird also wieder vorgezogen).
Ein interessantes Video zum Thema findet ihr hier. Ab etwa Minute 2:20 (vielleicht auch etwas später) wird’s interessant und dann seht ihr es auch genau.
Gott war ich glücklich als ich das mal kapiert hab‘! 😉
Wichtig ist aber nun folgende Tatsache:
RNA hat in DNA nix verloren!
Die RNA-Primer müssen also wieder raus und die Lücken müssen wieder aufgefüllt werden.
Abb.6 Ursache des „End Replication Problems“ Made by Chapper - unrestricted use allowed
Auf dem Lagging-Strand gibt es aber keine Probleme, wie ihr sehen könnt kann die DNA-Polymerase bis zum Ende den DNA-Strang auffüllen und fertig. Und bei Bakterien ist dies erstrecht kein Problem, denn die haben ein rundes Genom und damit gibt es sowieso keine Schwierigkeiten. Auf dem Leading-Strand jedoch, kommt es zu einem Problem, denn sobald der Primer am Anfang weg ist, gibt es keine Möglichkeit das Ende mit DNA aufzufüllen (Erinnerung DNA-Polymerasen arbeiten nur von 5‘ in 3‘-Richtung!!!, checkt nochmal Abb.3).
Dies bedeutet, dass die Chromosomen nach jeder Zellteilung immer etwas kürzer werden, denn die Zelle erkennt einzelsträngige DNA als Schaden und beseitigt jenen.
Abb.7 Das Problem an den Enden der Chromosomen. (*Achtung es handelt sich hier nicht um Unseren zellulären Packman, Verwechslungen sind rein zufällig.) Made by Chapper - unrestricted use allowed
Daraus ergibt sich das sogenannte End Replication Problem!
Dreht jetzt aber bitte nicht durch, denn die Enden eurer Chromosomen sind eigentlich nicht soooo wichtig. Die Enden eurer Chromosomen bestehen nämlich aus sich wiederholenden Sequenzen, die für nichts kodieren, also keine Gene enthalten.
Genau diese Bereiche werden als Telomere bezeichnet!
Jetzt ergeben sich aber bestimmt zwei Fragen bei Euch:
- Wer füllt die Enden der Chromosomen in den Keimzellen auf? Denn wenn die Telomere nach jeder Teilung immer kürzer werden, dann wären doch nach zig Generationen keine Chromosomen mehr übrig.
- Wie lange kann die Verkürzung der Telomere gut gehen?
Die erste Frage ist ganz leicht zu beantworten.
Die Telomere in den Keimzellen werden durch das Enzym Telomerase aufgefüllt.
Abb.8 Die Rettung der Chromosomenenden durch die Telomerase. Made by Chapper - unrestricted use allowed
Die Telomerase bindet an den überhängenden DNA-Einzelstrang durch einen RNA-Primer, welchen sie in ihrem Inneren trägt. Dieser RNA-Primer passt immer an die Telomere, denn diese bestehen aus sich wiederholende Einheiten mit der Sequenz TTAGGG [1]. Nun fügt die Telomerase frischen Nukleotide (DNA) an das überhängende Ende an und verlängert es dadurch ein Stückchen. Die Telomerase schreibt also gewissermaßen eine RNA-Sequenz in eine DNA-Sequenz um. Diese Art von Enzymen wird auch als Reverse-Transkriptase oder RNA-abhängige DNA-Polymerase bezeichnet. Nachdem alles etwas verlängert wurde, kann nun die normale DNA-Polymerase nochmal vorbeikommen und ausgehend vom RNA-Primer den zu kurz geratenen Strang wieder auffüllen. Zu guter Letzt kommen dann noch zahlreiche Proteine angeschwommen (sogenannte Telomer-bindende Proteine), die an diese Telomer-DNA binden, den Strang gewissermaßen in eine Art Schleife legen und ihn daher schützen. Fertig!
Abb.9 Schutz der Telomere durch Bindeproteine. (*Achtung beim Vampir, der auf’s Maul kriegt, handelt es sich nicht um Unseren zellulären Packman, Verwechslungen sind aber nicht ausgeschlossen). Made by Chapper - unrestricted use allowed
Aber das ist noch nicht alles. Ihr müsste wissen, dass nicht nur das Nukleoprotein Telomerase (Protein + Nukleinsäure!) daran beteiligt ist, sondern noch zahlreiche weitere Faktoren:
- Ihr braucht dafür nämlich u.a. solche Proteine, die erstmal die Telomere finden.
- Zusätzlich muss verhindert werden, dass der zelluläre DNA-Schadens-Reparaturservice vorbeikommt und an den Telomeren rumfuscht. Auch dafür braucht es spezielle Proteine.
- Weiterhin müssen diese Proteine miteinander verbunden werden durch Linker.
- Nun bedarf es Proteinen, die die Telomerase und ihre RNA zusammenbringen.
- Außerdem jene, die dafür sorgen, dass alles zusammenpasst.
- Darüber hinaus muss der exakte Transport der fertigen Telomerase arrangiert werden.
- Außerdem muss all die RNA und all die Proteine vorher gebildet werden, dafür ist eine riesige Regulationsmaschinerie nötig
- Und noch ein Haufen anderer Sachen.
Außerdem muss die RNA der Telomerase tiptop sein. Die RNA in den Telomeren ist beim Menschen 451 Nukleotide groß, aber nur 6 Nukleotide davon sind für die Interaktion mit der DNA gedacht. Der Rest ist wichtig für korrekte Faltung, Interaktion mit dem Protein, Regulation und was weiß ich nicht alles [1, 2].
Neben der Telomerase ist also eine ganze Armada an Faktoren dafür abgestellt (allein in Hefen bis zu 400 Gene!!! [3]) damit die Telomere immer schön lang bleiben.
Und nun die schlechte Nachricht. Obwohl ihr eine solche effiziente Maschinerie in eurem Körpern habt, bringt euch die eigentlich…….
….. Nix!!!
Warum?
Tja, die Telomerase ist nach der Embryonalentwicklung außer in Spermien, aktivierten Lymphozyten und Stammzellen in allen sonstigen Körperzellen nicht mehr aktiv! [1]
Das bedeutet eure Telomere werden permanent kürzer und kürzer, denn nach jeder Replikation fressen, bis alle Bindeprotein wieder rechtzeitig zur Stelle sind, Enzyme wie Nukleasen immer etwas an den Enden eurer Chromosomen rum. Eure genomische Instabilität steigt somit fortwährend und es ist nur eine Frage der Zeit bis die Telomere so kurz sind, dass ihr im wahrsten Sinne des Wortes richtig alt ausseht (Punkt)
Aber keine Panik!
Für nahezu jeden von Euch gibt es Hilfe!
Welche Maßnahmen das genau sind, darüber wollen wir im nächsten Artikel sprechen.
Bis dahin kann euch schonmal raten:
Stresst euch nicht zu sehr!
Danke für’s Lesen
Bis bald
Euer Chapper
Anmerkung
Alle Abbildungen in diesem Artikel habe ich selbst gebastelt und können frei verwendet werden (für was auch immer). Verweist nur bitte auf diesen Artikel hier, wenn ihr das getan habt. Danke.
Quellen
Mein Gehirn
Außerdem das Buch W. Janning, E.K., Genetik: Allgemeine Genetik - Molekulare Genetik - Entwicklungsgenetik. 2004: Georg Thieme Verlag.
Sowie folgende Literaturstellen
- Cong, Y.S., W.E. Wright, and J.W. Shay, Human telomerase and its regulation. Microbiol Mol Biol Rev, 2002. 66(3): p. 407-25, table of contents.
- Schmidt, J.C. and T.R. Cech, Human telomerase: biogenesis, trafficking, recruitment, and activation. Genes Dev, 2015. 29(11): p. 1095-105.
- Kupiec, M. and R. Weisman, TOR links starvation responses to telomere length maintenance. Cell Cycle, 2012. 11(12): p. 2268-71.