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Covid-19: Forscher pfeift (blows whistle) über
Datenintegritätsproblemen bei Impfstoffstudie von Pfizer
Paul D. Thacker, Enthüllungsjournalist
Enthüllungen über mangelhafte Praktiken bei einem Auftragsforschungsunternehmen, das an der Durchführung der entscheidenden Covid-19-Impfstoffstudie von Pfizer beteiligt war, werfen Fragen zur Datenintegrität und zur behördlichen Aufsicht auf. Paul D. Thacker berichtet
Im Herbst 2020 wandte sich der Vorstandsvorsitzende von Pfizer, Albert Bourla, in einem offenen Brief an die Milliarden von Menschen auf der ganzen Welt, die ihre Hoffnung auf einen sicheren und wirksamen Covid-19-Impfstoff zur Bekämpfung der Pandemie setzen. "Wie ich bereits gesagt habe, arbeiten wir mit der Geschwindigkeit der Wissenschaft", schrieb Bourla und erklärte der Öffentlichkeit, wann sie mit der Zulassung eines Impfstoffs von Pfizer in den Vereinigten Staaten rechnen könne.1
Doch für die Forscher, die in jenem Herbst den Impfstoff von Pfizer an mehreren Standorten in Texas testeten, ging die Geschwindigkeit möglicherweise auf Kosten der Datenintegrität und der Patientensicherheit. Ein Regionaldirektor, der bei der Forschungsorganisation Ventavia Research Group beschäftigt war, hat dem BMJ berichtet, dass das Unternehmen Daten fälschte, die Verblindung der Patienten aufhob, unzureichend geschulte Impfärzte beschäftigte und unerwünschten Ereignissen, die in der entscheidenden Phase III-Studie von Pfizer gemeldet wurden, nur langsam nachging. Die Mitarbeiter, die die Qualitätskontrollen durchführten, waren mit der Menge der festgestellten Probleme überfordert. Nachdem sie Ventavia wiederholt auf diese Probleme hingewiesen hatte, schickte die Regionaldirektorin, Brook Jackson, eine Beschwerde an die US Food and Drug Administration (FDA). Ventavia entließ sie noch am selben Tag. Jackson hat dem BMJ Dutzende von unternehmensinternen Dokumenten, Fotos, Tonaufnahmen und E-Mails zur Verfügung gestellt.
Schlechtes Labormanagement
Auf seiner Website bezeichnet sich Ventavia als größtes privates Unternehmen für klinische Forschung in Texas und listet zahlreiche Auszeichnungen für seine Auftragsarbeiten auf.2 Jackson hat jedoch gegenüber The BMJ erklärt, daß sie in den zwei Wochen, in denen sie im September 2020 bei Ventavia beschäftigt war, ihre Vorgesetzten wiederholt über schlechtes Labormanagement, Bedenken hinsichtlich der Patientensicherheit und Probleme mit der Datenintegrität informiert hat. Jackson war eine ausgebildete Auditorin für klinische Studien, die zuvor eine Position als Director of Operations innehatte und mit mehr als 15 Jahren Erfahrung in der Koordination und im Management klinischer Forschung zu Ventavia kam. Aus Verärgerung darüber, daß Ventavia sich nicht um die Probleme kümmerte, dokumentierte Jackson eines Nachts mehrere Vorgänge, indem sie Fotos mit ihrem Mobiltelefon machte. Ein Foto, das dem BMJ zur Verfügung gestellt wurde, zeigte Nadeln, die in einer Plastiktüte für biologische Gefahrenstoffe anstatt in einem Behälter für scharfe Gegenstände entsorgt wurden. Auf einem anderen Foto war zu sehen, wie Impfstoffverpackungen, auf denen die Identifikationsnummern der Studienteilnehmer vermerkt waren, offen herumlagen, wodurch die Teilnehmer möglicherweise nicht anonymisiert wurden. Die Verantwortlichen von Ventavia stellten Jackson später zur Rede, weil er die Fotos gemacht hatte.
Die frühe und versehentliche Aufhebun der Anonymisierung könnte in weit größerem Umfang stattgefunden haben. Gemäß dem Studiendesign war das nicht anonymisierte Personal für die Vorbereitung und Verabreichung des Studienmedikaments (Impfstoff von Pfizer oder ein Placebo) verantwortlich. Auf diese Weise sollte die Anonymität der Studienteilnehmer und aller anderen Mitarbeiter der Prüfstelle, einschließlich des leitenden Prüfers, gewahrt bleiben. Bei Ventavia erklärte Jackson jedoch gegenüber dem BMJ, daß die Ausdrucke zur Bestätigung der Medikamentenzuweisung in den Krankenblättern der Teilnehmer verbleiben und für das anonymisierte Personal zugänglich sind. Als Abhilfemaßnahme wurden im September, zwei Monate nach Beginn der Rekrutierung und mit bereits rund 1000 eingeschriebenen Teilnehmern, die Checklisten für die Qualitätssicherung aktualisiert und die Mitarbeiter angewiesen, die Medikamentenzuweisungen aus den Krankenblättern zu entfernen.
In einer Aufzeichnung eines Treffens zwischen Jackson und zwei Direktoren Ende September2020 ist ein leitender Angestellter von Ventavia zu hören, der erklärt, daß das Unternehmen nicht in der Lage war, die Art und Anzahl der Fehler zu quantifizieren, die es bei der Prüfung der Studienunterlagen zur Qualitätskontrolle feststellte. "Meiner Meinung nach ist es jeden Tag etwas Neues", sagt ein Ventavia-Manager. "Wir wissen, daß es signifikant ist."
Ventavia kam mit den Fragen zur Dateneingabe nicht nach, wie eine E-Mail von ICON, dem Auftragsforschungsinstitut, mit dem Pfizer bei der Studie zusammenarbeitete, zeigt. ICON erinnerte Ventavia in einer E-Mail vom September 2020: "Die Erwartung für diese Studie ist, daß alle Anfragen innerhalb von 24 Stunden beantwortet werden." ICON markierte daraufhin über 100 ausstehende Anfragen, die älter als drei Tage waren, gelb. Dazu gehörten beispielsweise zwei Personen, bei denen sich "Probanden mit schweren Symptomen/Reaktionen gemeldet haben ... Gemäß Protokoll sollten Probanden mit lokalen Reaktionen des Grades 3 kontaktiert werden. Bitte bestätigen Sie, ob ein UNGEPLANTER KONTAKT stattgefunden hat und aktualisieren Sie das entsprechende Formular entsprechend." Laut Studienprotokoll hätte ein telefonischer Kontakt erfolgen müssen, "um weitere Einzelheiten zu erfahren und festzustellen, ob ein Besuch vor Ort klinisch angezeigt ist."
Besorgnis über FDA-Inspektion
Aus Dokumenten geht hervor, daß die Probleme schon seit Wochen bestanden. In einer Liste von "Aktionspunkten", die Anfang August 2020, kurz nach Beginn der Studie und vor Jacksons Einstellung, unter den Ventavia-Führungskräften zirkulierte, nannte eine Ventavia-Führungskraft drei Mitarbeiter des Standorts, mit denen sie "das Problem mit dem elektronischen Tagebuch/der Datenfälschung usw. besprechen" sollte. Einer von ihnen wurde "mündlich ermahnt, Daten zu ändern und verspätete Eintragungen nicht zu vermerken", heißt es in einer Notiz.
Während des Treffens Ende September erörterten Jackson und die Ventavia-Führungskräfte mehrmals die Möglichkeit, daß die FDA zu einer Inspektion erscheinen könnte. "Wir werden zumindest eine Art Informationsschreiben erhalten, wenn die FDA hierher kommt . . wissen es", erklärte eine Führungskraft.
Eine Geschichte der laxen Aufsicht
Elizabeth Woeckner, Präsidentin von Citizens for Responsible Care and Research Incorporated (CIRCARE) , hält die Aufsichtskapazitäten der FDA in Bezug auf klinische Studien für stark unterdotiert. Wenn bei der FDA eine Beschwerde über eine klinische Studie eingeht, hat die Behörde ihrer Meinung nach nur selten das nötige Personal, um eine Inspektion vorzunehmen. Und manchmal kommt die Aufsicht zu spät.
In einem Fall reichten CIRCARE und die US-amerikanische Verbraucherschutzorganisation Public Citizen zusammen mit Dutzenden von Gesundheitsexperten im Juli 2018 eine ausführliche Beschwerde bei der FDA über eine klinische Studie ein, die nicht den Vorschriften zum Schutz menschlicher Teilnehmer entsprach. Neun Monate später, im April 2019, inspizierte ein FDA-Prüfer die klinische Einrichtung. Im Mai dieses Jahres schickte die FDA der Prüfstelle ein Warnschreiben, das viele der Behauptungen in den Beschwerden bestätigte. Darin hieß es: "[Es] scheint, daß Sie sich nicht an die geltenden gesetzlichen Anforderungen und FDA-Vorschriften für die Durchführung klinischer Prüfungen und den Schutz von Probanden gehalten haben. "
"Es gibt einfach einen völligen Mangel an Aufsicht über Auftragsforschungsinstitute und unabhängige klinische Forschungseinrichtungen", sagt Jill Fisher, Professorin für Sozialmedizin an der University of North Carolina School of Medicine und Autorin von Medical Research for Hire: The Political Economy of Pharmaceutical Clinical Trials.
Ventavia und die FDA
Ein ehemaliger Ventavia-Mitarbeiter berichtete dem BMJ, daß das Unternehmen nervös sei und eine staatliche Prüfung seiner Impfstoffstudie mit Pfizer erwarte.
"Menschen, die in der klinischen Forschung arbeiten, haben Angst vor FDA-Audits", sagte Jill Fisher dem BMJ, fügte aber hinzu, daß die Behörde nur selten etwas anderes tut, als den Papierkram zu überprüfen, in der Regel Monate nach Abschluß einer Studie. "Ich weiß nicht, warum sie so viel Angst davor haben", sagte sie. Aber sie sagte, sie sei überrascht, daß die Behörde Ventavia nicht überprüft habe, nachdem ein Mitarbeiter eine Beschwerde eingereicht hatte. "Man sollte meinen, daß sie einer konkreten und glaubwürdigen Beschwerde nachgehen müssen", so Fisher.
Im Jahr 2007 veröffentlichte das Office of the Inspector General des Department of Health and Human Services einen Bericht über die Aufsicht der FDA über klinische Versuche, die zwischen 2000 und 2005 durchgeführt wurden. Der Bericht stellte fest, daß die FDA nur 1 % der klinischen Prüfstellen inspizierte. Die von der FDA-Abteilung für Impfstoffe und Biologika durchgeführten Inspektionen sind in den letzten Jahren zurückgegangen und beliefen sich im Haushaltsjahr 2020 auf nur 50.7
Am nächsten Morgen, dem 25. September 2020, rief Jackson bei der FDA an und warnte vor unsauberen Praktiken in der klinischen Studie von Pfizer bei Ventavia. Anschließend teilte sie ihre Bedenken in einer E-Mail an die Behörde mit. Am Nachmittag entließ Ventavia Jackson, die laut ihrem Trennungsschreiben "nicht zu uns paßt".
Jackson sagte dem BMJ, daß dies das erste Mal in ihrer 20-jährigen Karriere in der Forschung war, daß sie entlassen wurde.
Besorgniserregend
In ihrer E-Mail vom 25. September an die FDA schrieb Jackson, daß Ventavia mehr als 1000 Teilnehmer an drei Standorten aufgenommen habe. Die gesamte Studie (registriert unter NCT04368728) umfaßte rund 44 000 Teilnehmer an 153 Standorten, an denen zahlreiche kommerzielle Unternehmen und akademische Zentren beteiligt waren. Anschließend zählte sie ein Dutzend Bedenken auf, die sie beobachtet hatte, darunter:
Teilnehmer, die nach der Injektion auf einen Flur gestellt und nicht von klinischem Personal überwacht wurden
fehlende rechtzeitige Weiterverfolgung von Patienten, bei denen unerwünschte Ereignisse auftraten
Protokollabweichungen werden nicht gemeldet
Impfstoffe werden nicht bei den richtigen Temperaturen gelagert
Falsch etikettierte Laborproben, und
gezielte Angriffe auf Ventavia-Mitarbeiter, die diese Art von Problemen melden.
Innerhalb weniger Stunden erhielt Jackson eine E-Mail von der FDA, in der sie sich für ihre Bedenken bedankte und ihr mitteilte, daß die FDA sich nicht zu etwaigen Ermittlungen äußern könne, die sich daraus ergeben könnten. Einige Tage später wurde Jackson von einem FDA-Inspektor angerufen, um ihren Bericht zu besprechen, aber man sagte ihr, daß man ihr keine weiteren Informationen geben könne. Sie hörte nichts weiter in Bezug auf ihren Bericht.
In dem Briefing-Dokument, das Pfizer bei einer Sitzung des beratenden Ausschusses der FDA am 10. Dezember 2020 vorlegte, um den Antrag von Pfizer auf eine Notfallzulassung für den Impfstoff Covid-19 zu erörtern, erwähnte das Unternehmen die Probleme am Standort Ventavia nicht. Am nächsten Tag erteilte die FDA die Zulassung des Impfstoffs.
Im August dieses Jahres, nach der vollständigen Zulassung des Impfstoffs von Pfizer, veröffentlichte die FDA eine Zusammenfassung ihrer Inspektionen der Zulassungsstudie des Unternehmens. Neun der 153 Prüfstellen der Studie wurden inspiziert. Die Standorte von Ventavia waren unter diesen neun nicht aufgeführt, und in den acht Monaten nach der Notfallgenehmigung vom Dezember 2020 fanden keine Inspektionen von Standorten statt, an denen Erwachsene rekrutiert wurden. Der Inspektionsbeamte der FDA stellte fest: "Der Datenintegritäts- und Verifizierungsteil der BIMO-Inspektionen (Bioresearch Monitoring) war begrenzt, da die Studie noch lief und die für die Verifizierung und den Vergleich erforderlichen Daten noch nicht für das IND (Investigational New Drug) verfügbar waren."
Die Berichte anderer Mitarbeiter
In den letzten Monaten hat Jackson wieder Kontakt zu mehreren ehemaligen Ventavia-Mitarbeitern aufgenommen, die alle das Unternehmen verlassen haben oder entlassen wurden. Einer von ihnen war einer der Beamten, die an dem Treffen Ende September teilgenommen hatten. In einer im Juni verschickten Textnachricht entschuldigte sich der ehemalige Beamte mit den Worten, daß "alles, worüber Sie sich beschwert haben, genau richtig war".
Zwei ehemalige Ventavia-Mitarbeiter äußerten sich gegenüber dem BMJ anonym, da sie Repressalien und den Verlust von Arbeitsplätzen in der engmaschigen Forschungsgemeinschaft befürchteten. Beide bestätigten breite Aspekte von Jacksons Beschwerde. Eine von ihnen sagte, sie habe in ihrer Laufbahn an mehr als vier Dutzend klinischen Studien gearbeitet, darunter viele große Studien, aber noch nie ein so "hektisches" Arbeitsumfeld erlebt wie bei Ventavia im Rahmen der Studie von Pfizer.
"Ich habe noch nie das tun müssen, was man von mir verlangt hat", sagte sie gegenüber The BMJ. "Es schien einfach etwas anders zu sein als sonst - Dinge, die erlaubt waren und erwartet wurden."
Sie fügte hinzu, daß das Unternehmen während ihrer Zeit bei Ventavia eine staatliche Prüfung erwartete, die jedoch nie stattfand.
Nachdem Jackson das Unternehmen verlassen hatte, gab es bei Ventavia weiterhin Probleme, so die Mitarbeiterin. In mehreren Fällen verfügte Ventavia nicht über genügend Mitarbeiter, um Abstriche von allen Studienteilnehmern zu machen, die über kovidähnliche Symptome berichteten, um sie auf eine Infektion zu testen. Der im Labor bestätigte symptomatische Covid-19 war der primäre Endpunkt der Studie, so der Mitarbeiter. (In einem im August dieses Jahres veröffentlichten FDA-Review-Memorandum heißt es, daß während der gesamten Studie von 477 Personen mit Verdachtsfällen von symptomatischem Covid-19 keine Abstriche genommen wurden).
"Ich glaube nicht, daß es gute, saubere Daten waren", sagte der Mitarbeiter über die Daten, die Ventavia für die Pfizer-Studie generierte. "Es ist ein verrücktes Durcheinander."
Eine zweite Mitarbeiterin beschrieb ebenfalls ein Umfeld bei Ventavia, wie sie es in ihren 20 Jahren in der Forschung noch nie erlebt hatte. Sie erzählte dem BMJ, daß Pfizer kurz nach der Entlassung Jacksons durch Ventavia über Probleme bei Ventavia mit der Impfstoffstudie informiert wurde und daß ein Audit stattfand.
Seit Jackson die FDA im September 2020 über die Probleme mit Ventavia informierte, hat Pfizer Ventavia als Forschungsunterauftragnehmer für vier weitere klinische Impfstoffstudien (Covid-19-Impfstoff bei Kindern und jungen Erwachsenen, Schwangeren und einer Auffrischungsdosis sowie eine RSV-Impfstoffstudie; NCT04816643, NCT04754594, NCT04955626, NCT05035212) engagiert. Der beratende Ausschuß der Centers for Disease Control and Prevention wird am 2. November über die pädiatrische Covid-19-Impfstoffstudie beraten.
