COVID-19: le virus couronné

Le virus couronné

Alors que les yeux de tous les virologues étaient tournés vers Influenza, le roi des virus respiratoires, un petit virus, jusque là considéré comme plutôt anodin, allait détrôner la grippe et s’attribuer la couronne.

Le Coronavirus est un virus à ARN simple brin (sens direct) enveloppé, possédant une nucléocapside de symétrie hélicoïdale et de l’ordre d’une centaine de nanomètres de diamètre^⁠1. Leur forme générale évoque une boule d’où émergeraient des piquants, ce qui leur a valu le nom de virus en forme de couronne, ou Coronavirus.

L’observation médicale nous permet de savoir que les Coronavirus sont connus pour causer des infections respiratoires et du tractus intestinal saisonnières chez les humains, et le grand public s’est familiarisé avec cette famille de virus après l’épidémie de SRAS (Syndrome Respiratoire Aigu Sévère) qui naquit à Guandong en Chine avant de s’étendre à une vingtaine de pays en 2003, provoquant une inquiétude mondiale du fait de la gravité des formes sévères d’atteintes pulmonaires. Le SRAS, causé par le nouveau coronavirus nommé SARS-CoV^⁠2, émergea d’un marché chinois dans lequel des civettes^⁠3 étaient vendues^⁠4. L’épidémie de SARS s’éteignit d’elle-même, grâce à une particularité du virus: le fait que les patients atteints ne devenaient contagieux qu’environ 6 jours après^⁠5 le début des signes cliniques, rendant particulièrement efficace une stratégie de dépistage et de quarantaine de tous les patients ayant des signes respiratoires et de la fièvre.

À peine 10 ans plus tard, la planète fut témoin d’un nouveau départ^⁠6 épidémique au Moyen-Orient, le MERS^⁠7 (Middle East Respiratory Syndrome) causé par le MERS-CoV, un nouveau type de coronavirus. Et tandis que les chercheurs en étaient encore quatre ans plus tard à tenter de comprendre les mécanismes sous-jacents de la pathogénicité du MERS, ainsi qu’à essayer de mettre au point des thérapeutiques efficaces (et un éventuel vaccin), un nouveau départ épidémique lui-même lié à l’apparition d’un nouveau Coronavirus eu lieu fin 2019. La maladie fut appelée COVID-19, et le nouveau coronavirus en cause SARS-CoV-2 du fait de sa ressemblance avec le virus ayant provoqué le SRAS.

Ces trois viroses^⁠8 partagent en commun un certain nombre de caractéristiques parmi lesquelles le fait qu’elles soient toutes trois liées à un type distinct de Coronavirus, que ce soient initialement des zoonoses qui se sont transmises à l’homme, et enfin la symptomatologie respiratoire. Le SRAS fut transmis à l’homme par l’intermédiaire d’un marché aux civettes en Chine (civettes probablement elle-même infectées par des chauve-souris), le MERS par des chameaux au Moyen-Orient, et le SRAS-CoV-2 probablement par un vecteur animal dont nous ne sommes actuellement pas complètement certains, mais qui serait probablement la chauve-souris.

Dans les trois cas en réalité, il est probable que le réservoir initial des trois virus ait été la chauve-souris.

Depuis l’épidémie initiale de Sars, les Coronavirus pathogènes sont responsables de maladies graves et de décès de milliers de personnes dans le monde.

Les coronavirus

Les Coronavirus sont des membres de la sous famille des Coronavirinae appartenant eux-mêmes à la famille des Coronaviridae, qui elle-même appartient à l’ordre des Nidovirales^⁠9. Ces Coronavirus se divisent en quatre genres: les alpha-coronavirus, bêta-coronavirus, gamma-coronavirus, et delta-coronavirus. Le SRAS, le MERS, de même que le COVID19 appartiennent au genre des bêta-coronavirus, comme un certain nombre d’autres coronavirus pouvant être pathogènes pour l’homme (HKU1, OC43 par exemple). Si les alpha-coronavirus et les bêta-coronavirus peuvent être pathogènes pour un hôte humain, les bêta-coronavirus sont le groupe d’intérêt médical majeur dans la mesure où ils donnent naissance aux virus les plus pathogènes chez l’être humain.

Lors de l’épidémie de 2003, le SARS-CoV affecta 8098 personnes et entraîna 774 décès dans 29 pays. Dans le cas du MERS l’épidémie est toujours en cours, et un total de 2468 cas et 851 décès ont été recensés.

Dès début décembre 2019, des foyers de patients présentant des pneumonies atypiques furent officiellement signalés par les autorités de santé dans la ville de Wuhan en Chine. En réalité, il est permis de penser que le début de l’épidémie chinoise eut plus probablement lieu en novembre 2019. D’un point de vue épidémiologique, le point commun de ces patients semblait être un marché aux poissons et aux crustacés de la ville. À peine quelques jours plus tard, l’agent infectieux responsable de ses pneumonies atypiques fut isolé, il s’avéra qu’il s’agissait d’une nouvelle souche de Coronavirus proche du SRAS-CoV, que l’on nomma initialement 2019-nCoV avant de le renommer SRAS-CoV-2 suivant les règles de bonnes pratiques de taxonomie édictées par le groupe d’étude des Coronavirus du comité international de taxonomie. En parallèle, l’OMS décida de renommer la maladie en COVID-19 (pour coronavirus disease 2019) le 11 février 2020.

Le modèle comparatif le plus pertinent pour comprendre le COVID19 demeure cependant le SRAS^⁠10.

Le SARS-CoV (c’est à dire le virus du SRAS de 2003) infecte les cellules ciliées de l’épithelium bronchique et les pneumocytes de type II au travers du récepteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine de type 2 (ACE2).

Le MERS infecte quant à lui les cellules de l’epithelium bronchique non ciliées et les pneumocytes de type 2 en se liant à CD26 (dipeptidyl peptidase 4) qui fait office de récepteur.

Le SARS-CoV-2 possède le même récepteur que le virus initial du SRAS, le récepteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2.

Épidémiologie

Au moment de l’écriture de cet article, on dénombre 855 007 cas confirmés de COVID-19 dans 180 pays, et l’on déplore 41 654 morts. Les données colligées par l’OMS permettent de dégager trois vagues successives : la naissance initiale de l’épidémie en Asie, la propagation à l’Europe, et enfin le début de l’épidémie en Amérique. On peut deviner la naissance d’une quatrième vague : celle touchant l’Afrique. La région la plus touchée à l’heure actuelle est l’Europe avec 361 031 cas dont 21 427 morts, et la seconde le continent américain avec 120 798 cas confirmés dont 1973 décès. Le continent leplus épargné est l’Afrique, avec 3005 cas confirmés et 51 décès.

En France, au moment de la rédaction de cet article le 30 mars 2020, le site de l’université John Hopkins fait état de 52 827 cas confirmés, dont 3 532 décès et 9 513 patients guéris.

Plusieurs foyers sont apparus à partir de la mi février, avec initialement des cas dans le Morbihan, dans l’Oise (notamment autour de la base militaire de Creil) et dans l’Est de la France. Si le foyer de Bretagne semble avoir peu disséminé (une hypothèse est la relative ruralité dans le cluster Crac’h, Carnac et Auray dans le Morbihan^⁠11, qui, conjuguée avec la fraîcheur de l’hiver n’a pas incité la population à de grands rassemblements), il en fut autrement du foyer de l’Oise qui s’étendit vers Paris, et de celui de L’Est^⁠12 qui fut nettement accéléré par un rassemblement religieux^⁠13 qui eut lieu du 17 au 24 février 2020 à Mulhouse et permit sa dissémination précoce et rapide dans la région grand Est, et au reste de la France. Dans la cinétique de la propagation épidémique, l’Est fut touché le plus rapidement, et c’est dans cette région que les capacités sanitaires des hôpitaux furent débordées en premier lieu. La seconde région à rapidement compter de nouveaux cas fut l’Île de France. Le sud, Marseille^⁠14 en particulier, suivit assez rapidement.

Le R0, encore appelé taux de reproduction, est élevé (plus élevé que celui du SRAS, dont on pensait initialement que celui du COVID serait proche, c'est à dire compris entre 2 et 3.), est estimé à 6 dans l'article d'emerging Infectious Diseases https://wwwnc.cdc.gov/eid/article/26/7/20-0282_article, ce qui montre la très grande contagiosité du virus en l'absence de mesures barrières. Un patient pourrait ainsi en contaminer en moyenne entre 2 et 6 autres selon les modèles mathématiques de la publication.

Présentation clinique de la maladie

La présentation du COVID-19 est protéiforme^⁠15, et l’on peut comprendre qu’elle ait de prime abord dérouté les médecins qui ont pris en charge les premiers cas, sans toujours parvenir à identifier la probabilité que ceux-ci soient porteurs de la maladie. Les manifestations cliniques forment un spectre étendu qui va du portage asymptomatique au syndrome de détresse respiratoire aiguë, en passant par des formes d’atteintes respiratoires aiguës sans pneumopathie objectivable au scanner, et des formes de pneumopathies plus ou moins sévères avec dyspnée et images caractéristique en TDM, mais également des symptomatologie digestives (isolées ou associées à la symptomatologie respiratoire). L’on note également des formes légères se signalant principalement par l’association anosmie-agueusie (perte de l’odorat associée à une perte du goût).

Les formes correspondant à un portage asymptomatique furent tout d’abord découvertes par les équipes chinoises qui réalisèrent des tests de dépistage en RT-PCR systématiques (carottage de la population autour des cas contacts) qui revinrent positifs en l’absence de tout symptôme (tels que la fièvre, les symptômes gastro-intestinaux, ou les symptômes respiratoires) ainsi qu’en l’absence de toute anomalie au scanner thoracique. Par la suite de nombreuses études ont objectivé la transmission de la maladie par le biais des porteurs asymptomatiques et dans le cadre d’interactions de personne à personne: ces porteurs asymptomatiques jouent donc un rôle non négligeable dans la dissémination de la maladie, en parallèle des patients symptomatiques.

La seconde forme « classique » de présentation de la maladie correspond à une maladie respiratoire aiguë définie comme un cas de COVID-19 confirmé par les tests de laboratoire et pour laquelle le scanner ne révélait aucun signe de pneumonie.

La troisième forme « classique », qui correspond en réalité tout simplement à l’évolution temporelle de la forme modérée précédente, correspond à des patients dont la contamination est confirmée par des tests de laboratoire (RT-PCR) qui présentaient à la fois des symptômes respiratoires aigus et des anomalies correspondant à une pneumonie le plus souvent bilatérale sur les images du scanner. Cette catégorie inclut les formes les plus sévères, avec une polypnée à plus de 30 par minute, une saturation en oxygène <93 % ou un rapport Pa02/Fi02 inférieur ou égal à 300 mmHg; et un état critique, caractérisé par une détresse respiratoire nécessitant une intubation oro-trachéale et une ventilation mécanique; ou par un choc, ou par toute autre défaillance d’organes.

Dans la seconde et la troisième présentation qui correspondent à l’évolution dans le temps d’une même forme d’expression clinique, les symptômes les plus fréquemment retrouvés étaient la fièvre à plus de 38°C (97,7%), la toux sèche (56,8%), l’asthénie (la fatigue), et les arthralgies, myalgies (douleurs musculaires et articulaires) (52,3%).

Il est à noter qu’en miroir de la forme modérée avec symptômes respiratoires, mais sans anomalies objectivables du parenchyme pulmonaire, existent des formes dans lesquelles les symptômes respiratoires sont discrets, alors que le scanner met en évidence des pneumopathies interstitielles bilatérales (images en verre dépoli, etc.)…

Il existe enfin, en particulier chez le sujet jeune et le sujet âgé des présentations particulièrement déroutantes, sans fièvre ou avec une fièvre inconstante, parfois fluctuante, avec des symptômes digestifs (diarrhée) prédominants^⁠16. Chez les personnes âgées, la présentation peut même se résumer à une confusion isolée sans fièvre. Il est à noter que la fièvre est inconstamment présente lors de la première consultation.

Observation issue d’une famille de patients:

L'observation ci-dessous correspond aux formes légères et modérées que l'on voit en ville.

La maladie évolue par vagues, et surprend par la soudaineté de son évolution, une asthénie et un malaise général assez important (y compris dans les formes légères et modérées), avec des périodes d’oscillation entre amélioration et aggravation au cours de la même journée, ce qui est déroutant.

Elle commence par un malaise diffus, une toux sèche, une sensation d'encombrement et de sécheresse rhinopharyngée (en partie arrière du nez, vers la gorge), et la survenue d’une hyperthermie (fièvre). Chez certains patients peut survenir un rash de la face et du décolleté dans les premiers jours, de même que des maux de tête (céphalées). Les nuits sont délicates, marquées par les difficultés respiratoires, la fièvre et les myalgies et arthralgies (en particulier au niveau lombaire et cervical). La langue est saburrale. Au bout de 3 ou 4 jours (et juste après une période d'amélioration transitoire ressemblant un peu au V grippal qui peut ou non s'observer), à la fièvre, les frissons, la toux, les douleurs musculaires et arthralgies, l’anorexie, peuvent s’ajouter des symptômes digestifs (diarrhée, nausées, vomissements) —comme si à une grippe s’ajoutait une gastroentérite—.

L’amélioration commence à survenir autour du sixième jour en général, elle est souvent rapide, mais peut pour quelques patients prendre plus de temps. L’asthénie (impression de fatigue) peut perdurer par la suite une ou deux semaines. La dégradation, lorsqu’elle a lieu, survient entre le sixième jour et le dixième jour, et est marquée par des difficultés respiratoires de plus en plus marquées (dyspnée (difficulté, gêne respiratoire), polypnée (respirations plus fréquentes), puis désaturation brutale) qui amènent le patient à appeler le 15.

Pour d'autres, la clinique plus frustre correspondra à des maux de tête (céphalées), une fièvre peu élevée qui cédera rapidement, une perte d'odorat et/où du goût (anosmie/agueusie), quelques myalgies et une fatigue inhabituelle. Des symptômes peu marqués et peu spécifiques à l'évolution favorable en une dizaine de jours, qui pourraient laisser passer inaperçu le COVID-19.

Les formes comportant une rhinorrhée (nez qui coule) sont ultra rare (<4%), ce qui permet un diagnostic clinique d’exclusion (autres viroses respiratoires, allergies printanières…).

Le passage le plus significatif correspond à la période d'aggravation éventuelle de la pathologie, dans le cas des COVID avec des symptômes importants, entre le sixième jour et le dixième. Une fois passé ce cap, la probabilité de guérison devient très grande.

Il est à noter le caractère pro-coagulant de la maladie (thrombophilie) qui explique les infarcissements (embolies pulmonaires) pouvant apparaître en particulier dans les zones pulmonaires déjà touchées (objectivées au scanner), et compliquer le cours de la maladie. Mais également les micro-thrombus distaux (mains/pieds) tel que celui visible sur l'image ci dessous.

Les acrosyndromes (ou présentation mimant des engelures distales des extrémités des membres sont liés à de micro-embols ou des lésions de vasculaire (les anatomopathologistes travaillent à élucider le mécanisme exact).. Leur fréquence est faible, et cette présentation cutanée peut être inaugurale et précéder de quelques jours la survenue des autres symptômes ou se manifester quelques jours après le début des symptômes. Dermatologia Pediatrica ; 14 Avril 2020.

Ont également été décrites des atteintes à type d'encéphalite virale.

Enfin, a été récemment décrit aux US une présentation inaugurale sous forme de kérato-conjonctivite aigüe (oeil rouge, douloureux, avec sécrétions, photophobie). La présentation jamais décrite jusque-là correspond probablement à un mécanisme rare d'inoculation massive soit sous forme d'aérosols ou de projection soit sous forme manuportée directement dans la muqueuse oculaire. Ce qui vient rappeler l'importance du port de lunettes ou de casques de protection pour tous les professionnels de santé exposés à des projections directes.

https://doi.org/10.1016/j.jcjo.2020.03.003 Keratoconjunctivitis as the initial medical presentation of the novel coronavirus disease 2019 (COVID-19)

Cours typique de la maladie

La médiane d’incubation est de 5 à 7 jours (de 2 à 14 jours; rares cas jusqu’à 3 semaines).

Lorsque la maladie est légère ou modérée, elle dure typiquement 7 à 10 jours.

Lorsqu’elle évolue vers une forme sévère^⁠17 (environ 15% des cas), la dyspnée apparaît en général vers le 5e-7ème jour, l’admission aux urgences se fait en général vers le 7ème-8ème jours, la dégradation est rapide et soudaine, et l’intubation survient en général entre le 8ème au 10ème jour.

Les organes pouvant être directement infectés par le virus sont: poumons, reins, foie, coeur, système digestif, cerveau, moelle. Indirectement, le virus induit un état pro-inflammatoire, qui à son tour induit un état pro-coagulant proportionnel à la gravité de la réponse inflammatoire.

Lire l'article suivant: Coronavirus, faits, mythes, et réalités.

¹ Microbiology MLARO, 1990. Coronavirus: organization, replication and expression of genome. annualreviewsorg

² Wu F, Zhao S, Bin Yu, et al. A new coronavirus associated with human respiratory disease in China. Nature. March 2020:1-20. doi:10.1038/s41586-020-2008-3.

³ Zhong NS, Zheng BJ, Li YM, Poon LLM, Xie ZH, Chan KH, Li PH, Tan SY, Chang Q, Xie JP. 2003. Epidemiology and cause of severe acute respiratory syndrome (SARS) in Guangdong, People’s Republic of China, in February, 2003. Lancet 362:1353–1358

⁴ Cui J, Li F, Shi ZL. 2019. Origin and evolution of pathogenic coronaviruses. Nat Rev Microbiol 17:181–192

⁵ Zhao Z, Zhang F, Xu M, medical KHJO, 2003. Description and clinical treatment of an early outbreak of severe acute respiratory syndrome (SARS) in Guangzhou, PR China. microbiologyresearchorg

. doi:10.1099/jmm.0.05320-0.

⁶ https://www.lemonde.fr/asie-pacifique/article/2015/06/26/coree-du-sud-le-mers-coronavirus-fait-plus-de-30-morts_4662340_3216.html

⁷ Zaki AM, Van Boheemen S, Bestebroer TM, Osterhaus ADME, Fouchier RAM. 2012. Isolation of a novel coronavirus from a man with pneumonia in Saudi Arabia. N Engl J Med 367:1814–1820

⁸ Khan S, Siddique R, Shereen MA, et al. The emergence of a novel coronavirus (SARS-CoV-2), their biology and therapeutic options. J Clin Microbiol. March 2020:1-22. doi:10.1128/JCM.00187-20.

⁹ Cui J, Li F, Shi ZL. 2019. Origin and evolution of pathogenic coronaviruses. Nat Rev Microbiol 17:181–192

¹⁰ Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2020 Feb;24(4):2012-2019. doi: 10.26355/eurrev_202002_20379

¹¹ https://france3-regions.francetvinfo.fr/bretagne/morbihan/vannes/carte-se-trouvent-73-cas-coronavirus-morbihan-1798610.html

¹² https://www.dna.fr/sante/2020/03/23/l-epidemie-de-covid-19-en-alsace-en-12-dates-cles

¹³ https://www.lepoint.fr/sante/coronavirus-la-bombe-atomique-du-rassemblement-evangelique-de-mulhouse-28-03-2020-2369173_40.php

¹⁴ https://www.maritima.info/depeches/coronavirus/marseille/66398/covid-19-481-personnes-testees-positives-dans-la-region-4-deces.html

¹⁵ Zhou F, Yu T, Du R, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. The Lancet. doi:10.1016/S0140-6736(20)30566-3.

¹⁶ Ryan C Ungaro MM, Timothy Sullivan MD, Jean-Frederic Colombel MD, Gopi Patel MD. What Should Gastroenterologists and Patients Know About COVID-19? Clinical Gastroenterology and Hepatology. March 2020:1-12. doi:10.1016/j.cgh.2020.03.020.

¹⁷ Wang D, Hu B, Hu C, et al. Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel Coronavirus–Infected Pneumonia in Wuhan, China. JAMA. February 2020:1-9. doi:10.1001/jama.2020.1585.

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