Liebe Freunde,
liebe Mitleser,
liebe Coronavirusinfizierte,
die nCoV-Pandemie wird weiter wüten - egal was die Medien herausposaunen. Wir wollen die Zeit nutzen und versuchen zu verstehen, wie möglicherweise das Virus unser Immunsystem lahmlegt und wie man sinnvoll die Erkrankung behandeln kann und eventuelle Risikofaktoren für einen fatalen Ausgang der Erkrankung minimieren kann. Eins vorweg - tierexperimentelle Studien zur Pathophysiologie des nCoV-Virus liegen bislang nicht vor, so dass in diesem Zusammenhang auf Studien zurückgreifen sollten die ähnliche durch Viren erzeugte Erkrankungsmuster aufweisen.
Hies es vor einigen Tagen noch, dass der virale Spike des S-Proteins eine hohe Ähnlichkeit mit dem viralen Spike des gp120 des HIV1-Rezeptors habe, so verdichten sich inzwischen die Hinweise, dass das nCoV-Virus an die Wirtszelle, wie das SARS-Virus auch, über den Rezeptor für Angiotensin-2 an die Wirtszelle andockt um danach sich via Endozytose in das Zellinnere seines Wirtes einschleusen zu lassen. Ein Prozess der vermutlich nach ca. 1-2 Stunden dann nach stattgehabter Fusion der Viren mit der Wirtszelle zur deletären Freisetzung der viralen RNA im Zellinneren führen dürfte.
Auf Grund dieser neuen Datenlage habe ich mein Modell zur Struktur des viralen S-Proteins beim 2019 nCoV-Virus noch einmal überarbeitet. Dieses sieht nun wie folgt aus:
Die wichtigsten Änderungen, die ich nach meiner Literaturrecherche zu den Coronaviren und deren Replikation vorgenommen habe, betreffen hierbei dem Austausch des CD4 Rezeptors aus dem HIV1-Modell, gegen den ACE-2 Rezeptor, wie er auch beim SARS-Coronavirus gefunden wird. Hieraus ergeben sich umgehend neue Fragen im Hinblick auf die Therapie zur Verbesserung der Überlebenschancen von nCoV-infizierten Patienten und es stellt sich die Frage, ob die höhere Sterblichkeit der nCoV-Infizierten Patienten die Folge einer ACE-Hemmertherapie, wie sie massenhaft inzwischen in der inneren Medizin praktiziert wird um beispielsweise den Blutdruck zu regulieren.
Diese Frage ist von zentraler Bedeutung, sofern meine Annahmen zur viralen Pathophysiologie und dem oftmals anzutreffenden tödlichen Lungenversagen zutreffen sollten. Denn es ist denkbar, dass die Gabe von ACE-Hemmern die Überlebenschancen der Patienten verschlechtert und das fehlende Achtsamkeit im Umgang mit ACE-Hemmern die Überlebensprognose der Patienten verschlechtert. Diesen Gedanken zu Ende gedacht könnte je nach Verordnungsverhalten der Ärzteschaft hinsichtlich der Gabe von ACE Hemmern während der akuten symptomatischen Erkrankungsphase der Patienten das Auftreten eines potentiell tödlichen Lungen- und Nierenversagens sogar begünstigt werden, was dann auch die höhere Sterblichkeit bei vor allem alten und multimorbiden (!) und vermutlich auch mit ACE-Hemmern behandelten Patienten erklären würde.
Da das Renin-Angiotensin-System (RAS-Sytem) im Hinblick auf die Pathophysiologie eines Lungenversagens (ARDS) im Rahmen der Behandlung einer respiratorischen Coronavirusinfektion eine zentrale Rolle zu spielen scheint, sollte dies im Hinblick auf mögliche Chancen für innovative Therapieansätze, wie auch deren Nebenwirkungen, hin untersucht werden. Wichtig erscheint mir dabei bestehende medikamentöse Therapien, wie beispielsweise mit ACE-Hemmern, und deren Einsatz bei Coronavirus Infizierten Patienten im Hinblick auf die Risiken eines Lungenversagens und einer Exazerbation des Krankheitsbildes kritisch zu beleuchten und ggf. je nach weiterer Entwicklung der zukünftigen Datenlage einer sorgfältigen Überprüfung zu unterziehen.
Gehen hohe ACE Plasma-Spiegel mit verbesserten Überlebenschancen von Patienten mit einer viralen Pneumonie einher?
Von Patienten mit Lungenversagen wie beim H7N9 Virus wissen wir, dass hohe ACE Serumspiegel als positiver Prädikator für das Überleben eines schwerst erkrankten infizierten Patienten gewertet werden können.
Dies ist in der Logik der komplexen Interaktion zwischen Virus und Wirtsorganismus durchaus auch nachvollziehbar. So wissen wir inzwischen, dass Angiotensin 2, das als Enzymprodukt durch die Aktivität des ACE-Enzyms im Organismus entsteht, die dendritischen Zellen des Abwehrsystems als hochpotente Aktivatoren des körpereigenen Immunsystems via ACE-2 Rezeptor zur Ausschüttung von Zytokinen anregen, sprich Botenstoffe freisetzen, welche der Bekämpfung viraler und bakterieller Eindringlinge entgegen wirken.
Angiotensin 2 (ACE2) moduliert somit unter dem Einfluss des Angiotensin-Converting-Enzyms (ACE) nicht nur hämodynamische Parameter im Organismus auf verschiedenen Ebenen im Zusammenspiel mit dem Renin-Angiotensin System, sondern auch die angeborene und adaptive Komponente des menschlichen Immunsystems.
Dabei wusste man lange nicht, woher das ACE im Blutplasma stammte, welches für die Bildung von ACE2 im Körper sorgt. Inzwischen ist jedoch bekannt, dass rund 80 Prozent des ACE-Vorkommens im Blutserum aus der Lunge zu stammen scheint - genauer genommen aus den Lungenbläschen - den Alveolen - also genau aus den Strukturen, welche fataler Weise das nCoV-Virus, wie auch das SARS-Coronavirus zu befallen scheinen.
Es liegt auf der Hand, dass das nCoV-Virus damit die Hauptproduktionsstätte des für die körpereigenen Abwehr so wichtigen ACE-Enzyms lahmlegt und es ist aus Studien mit Rauchbelastung bekannt, dass bereits 30 Minuten nach Rauchgasexposition und damit einhergehender Lungenschädigung der Alveolen es zu massiven Abfällen der Serum-ACE-Spiegel kommt, welche beispielsweise bei Verbrennungsopfern zum gehäuften Auftreten komplizierter Infektionen zu führen scheint.
Ich will an dieser Stelle nicht auch noch die Thematik durch Nikotinwirkung auf ACE-2 Rezeptoren im Zentralnervensystem weiter eingehen, da dies die eh komplexen Wechselwirkungsmechanismen nur noch verkomplizieren würde. Nur soviel sei angemerkt:
ACE2 schützt bei Coronavirus-Infektionen offenbar vor der Ausbildung eines fatalen Lungenversagens (engl. acute respiratory distress syndrome - kurz ARDS)
Allerdings gibt es auch Hinweise tierexperimenteller Art an Mäusen, dass die Bindung von ACE2 an den AT1-Rezeptor (sogenannte AC2-AT1-Aktivierung) zu einer Verschlechterung der Lungenpathologie beim Lungenversagen führt, die auf eine Verstärkung der Entzündungsreaktion im Lungengewebe zurückgeführt werden kann, während zugleich jedoch die Virusreplikation im Influenzaversuch mit H7N9 Viren, gehemmt wurde.
Ist die Infusion von gentechnischen hergestelltem ACE2 bei Lungenversagen sinnvoll?
Wenn die Gabe von gentechnisch hergestellten rekombinanten humanen ACE2 (rhACE2) bei der Behandlung des Lungenversagens bei nCoV-Patienten und anderen Viren, die sich des ACE2-Rezeptors bedienen um das Immunsystem des Wirtes zu unterdrücken, so muss bei dem Ziel der Virusbekämpfung mittels Gabe von rhACE-2 im off-label use die Möglichkeit einer Verschlechterung des Lungenversagens diskutiert oder zumindest als mögliches Risiko für einen fatalen Ausgang der Erkrankung in Erwägung gezogen werden und gegen den Nutzen einer Virusinhibition abgewogen werden.
Auch wenn eine protektive Rolle bei der Gabe von rekombinanten hACE2 bei der Behandlung möglich erscheint, welche zudem theoretisch den viralen Befall von Lungenepithelzellen in den Lungenbläschen, reduzieren kann, in dem die Fusion von Viruspartikeln mit den ACE2 Rezeptor von dendritischen Abwehrzellen bzw. mit Makrophagen kompetitiv gehemmt wird, so ist dabei denoch zu bedenken, dass es - so vermute ich - durch eine verstärkte Ausschüttung an Zytokinen aus dem dann aktivierten Immunsystem zu einer forcierten Gewebeschädigung im Zielorgan - in diesem Fall der Lunge kommen kann.
Daher sollte meines Erachtens vor der Gabe von rekombinanten humanen ACE2 im Rahmen klinischer Prüfungen und Studien beim akuten Lungenversagen ein mehrstufiges Vorgehen in Betracht gezogen werden, in dem zunächst überprüft wird, ob durch iatrogene - also vom Arzt verursachte - Begleittherapie mit ACE Hemmern, die pharmakoökonomische Relevanz einen hohen Stellenwert in der Pharmaindustrie hat, für die Dauer der Erkrankung ausgesetzt wird und ggf. nach Gabe von viralen Fusionsinhitoren, erst bei fehlender Besserung (in standby Bereitschaft einer extrakorporalem Membran Oxigenierung (ECMO) die Gabe von rekombinanten ACE2) eingeleitet wird, da nach Einleitung einer rACE-2 Gabe ich zunächst mit einem forcierten Lungenversagen des so behandelten Patienten - auf Basis tierexperimenteller Daten - rechne, welches sich vermutlich erst nach zeitlicher Latenz durch die ACE-2 induzierte kompetetive Hemmung der Virusvermehrung des nCoV-Coronavirus in der Lage wäre sich zu bessern.
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Quellen:
[1.] Wirkung von ACE-Hemmern
[2.] Angiotensin2 und Immunsystem Artikel in Nature
[3.] ACE2 und Lungenversagen Studie zu ARDS
[4.] ACE2 induzierte Schädigung bei H7N9 Infektionen
[5] Rekombinantes humanes Angiotensin 2 zur Therapie des viralen Lungenversagens bei ARDS
Posted via Steemleo