Fin dall’inizio della pandemia si è molto parlato di idrossiclorochina (HCQ) e della sua presunta utilità per combattere il SARS-CoV-2. Per certi versi questa vicenda ricorda molto da vicino quella legata ad un altro farmaco che, nella narrazione dei creatori di bufale, avrebbe potuto risolvere il “problema coronavirus”: l’Avigan; farmaco poi rivelatosi inutile e potenzialmente dannoso. Mentre questa vicenda è però rimasta circoscritta all’interno dei confini nazionali, l’idrossiclorochina ha messo in subbuglio l’intera comunità scientifica mondiale, spingendo anche la WHO ad avviare, e poi interrompere, alcune sperimentazioni a riguardo.
Eppure, così come fu per l’Avigan, anche in questa ennesima triste storia ci sarebbero stati fin dal principio alcuni elementi che avrebbero dovuto spingerci a porci qualche domanda in più circa la bontà della teoria.
L’idrossiclorochina, infatti, deve la sua fama (in riferimento al COVID-19) a… udite udite… un video postato su YouTube da un virologo francese che alcuni anni fa fu interdetto dal pubblicare su American Society for Microbiology perché beccato a falsificare i dati di un suo lavoro. Lo scienziato in questione, Didier Raoult, nel suo video proponeva un cocktail di idrossiclorochina e azitromicina (un antibiotico) come panacea contro il coronavirus, senza però portare alcun vero dato a supporto della propria tesi.
Ma cosa sappiamo davvero dell’idrossiclorochina? E perché questo video ha spinto la WHO ad avviare di trial specifici?
Un po’ di storia
Il più antico parente conosciuta della clorochina è il chinino una sostanza che già nel 1600 veniva estratta dalla corteccia degli alberi di china e che era nota per avere importanti proprietà antimalariche. Tanto da essere una sostanza particolarmente ambita dai soldati in caso di battaglie in zone con ampia diffusione della malattia.
Il principio attivo contenuto nel chinino venne chiamato chinina, e ben presto si cercò di isolarlo per comprenderlo meglio e renderlo più performante. Una volta ricostruita la struttura molecolare, il passo successivo fu quello di provare a sintetizzarlo artificialmente. Servì molto tempo, e alla fine ci si rese conto che si trattava comunque di un procedimento decisamente costoso, al punto da renderlo sconveniente. La Bayern, allora, inizio a cercare di produrre una molecola con proprietà simili ma costi ridotti, e in breve tempo si giunse così all’idrossiclorochina [1].
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Oggi l’idrossiclorochina viene utilizzata principalmente come antimalarico, ma già durante la SARS del 2003 furono avviate alcune sperimentazioni volte a valutarne l’efficacia, in combinazione con un altro farmaco chiamato lopinavir/r, contro il virus di allora [2].
Un antimalarico contro il virus
La malaria è causata da un protozoo parassita chiamato Plasmodium. Ci si potrebbe dunque chiedere, in modo più che lecito, perché un farmaco come l’idrossiclorochina dovrebbe essere utile anche contro un virus.
La ricerca in sé, ovviamente, non è campata per aria, e parte da alcune osservazioni pubblicate su Lancet e dal lavoro di un ricercatore italiano, Andrea Savarino, che misero in luce un certo potere antivirale e immunoregolatorio di questa sostanza. Questi effetti sono strettamente correlati alla farmacodinamica dell’HCQ, che agisce come inibitore delle proteasi (in particolare di HIV).
Le proteasi sono importanti enzimi che operano il taglio finale dei prodotti della replicazione virale, permettendo di fatto la moltiplicazione e la creazione di nuove particelle virali. Questi enzimi sono spesso molto conservati, quindi simili in differenti tipologie di virus, e non è raro che un farmaco studiato per una determinata patologie si riveli poi almeno parzialmente efficace anche per altre. La combinazione con il lopinavir, inoltre, permette all’idrossiclorochina di restare più a lungo nelle cellule prolungandone l’effetto.
Due gruppi di ricerca indipendenti dimostrarono quindi prima il funzionamento in vitro di questa combinazione di farmaci [4], e poi in vivo in su modello murino [5].
È quindi chiaro, viste le numerose similitudini tra i due virus, che era effettivamente possibile, se non addirittura probabile, aspettarsi una certa utilità dell’idrossiclorochina anche nei confronti del nuovo coronavirus.
Lo stesso Savarino, però, all’inizio della sperimentazione invitò tutti alla massima cautela, dichiarando che spesso effetti osservati in vitro ed in modelli animali non si rivelano poi riproducibili quando traslati all'uomo, e anche se i primi risultati sui pazienti sembrano positivi ci vorrà tempo per avere un’indicazione definitiva. Il sito web dove è stata annunciata la sperimentazione clinica purtroppo non riporta il dosaggio di clorochina cui verranno sottoposti i pazienti. Sulla base di una pregressa analisi della letteratura, raccomanderei un dosaggio di 500 mg al giorno di clorochina. Dosaggi inferiori di clorochina, almeno quando somministrata in monoterapia hanno una bassa probabilità di esercitare effetti antivirali ed immunomodulatori significativi, come emerge da precedenti analisi della letteratura.
Il punto sulla (presunta) cura con idrossiclorochina
Ma quindi, considerati tutti questi elementi, perché si è creato tutto questo dibattito sull’uso di questo farmaco per combattere il SARS-CoV-2?
Prima di tutto, appare molto strana la modalità con cui il suo principale promotore, il francese Didier Raoult, ha deciso di rivelare la cura miracoloso al mondo: YouTube. Un bravo medico non userebbe mai un mezzo del genere per una dichiarazione di così grande importanza, soprattutto nel caso di un farmaco come l’HCQ, che non è comunque possibile andare ad acquistare tranquillamente per conto proprio. Che senso può avere, allora, un atteggiamento del genere se non quello di raccattare un po’ di fama?
L’idrossiclorochina, inoltre, presenta elevati profili di rischio, e anche il suo utilizzo classico deve ogni volta essere valutato attentamente rispetto al paziente. Questa, infatti, interagisce con molti altri farmaci e può compromettere situazioni patologiche già esistenti. Particolare attenzione, inoltre, deve essere prestata proprio quando combinata con l’azitromicina proposta dal medico francesce, in quanto in grado di compromettere lr corrette funzioni cardiache.
Nonostante questi elementi, comunque, la WHO nei mesi scorsi ne ha avviato alcune sperimentazioni, e col passare del tempo abbiamo assistito al triste susseguirsi di articoli (dal profilo scientifico dubbio) a favore o contro, spesso poi ritrattati o ritirati. Come già discusso in merito ad altre vicende, sarebbe sempre meglio evitare di considerare come definitivi gli articoli che vengono pubblicati frettolosamente, perché spesso si rivelano pieni di dati parziali o non così indicativi. Le pubblicazioni riguardo molte sperimentazioni, infatti, sono state date in pasto ai media, e quindi al pubblico, nonostante non fossero particolarmente significative da un punto di vista medico. Una ricerca preliminare su un farmaco, che non consideri bracci di controllo, per esempio, può sì fornire utili indicazioni, ma non è in alcun modo conclusiva.
Finalmente, però, alcuni giorni fa è stato pubblicato uno dei primi lavori [3] davvero seri sull’idrossiclorochina e, un po’ a malincuore, abbiamo dovuto riconoscere che i tanti dubbi iniziali riguardo questa cura non erano poi del tutto infondati. Sembra infatti che l’uso di idrossiclorochina non porti benefici apprezzabili nei malati di COVID-19. Prima di analizzare lo studio e i suoi risultati, vorrei precisare che l’aggettivo “serio” non viene assegnato a un determinato lavoro in base alle simpatie, ma esistono degli elementi oggettivi che rendono affidabile o meno una pubblicazione. In questo caso, per esempio, gli elementi chiavi che vengono ben evidenziati già nella descrizione sono randomized, double-blind, placebo-controlled. Potete trovare qui l’intero lavoro: Hydroxychloroquine in Nonhospitalized Adults With Early COVID-19.
Lo studio è stato eseguito su 491 pazienti scelti in modo casuale, dei quali 341 (81%) avevano un’infezione da SARS-CoV-2 in corso confermata da test di laboratorio, mentre la percentuale restante aveva sintomi sospetti. Sono stati scelti pazienti in fase iniziale di infezione e paucisintomatici, poiché l’idrossiclorochina sarebbe eventualmente efficace nelle fasi più precoci della malattia. I pazienti sono stati assegnati in rapporto 1:1 ai due gruppi sperimentali, e quindi trattati o con il farmaco o con il placebo. I risultati sono stati raccolti dopo 14 giorni di osservazione.
I dati sono stati raccolti al t1 (inizio trattamento), t3, t5 (fine trattamento), t10 e t14; il trattamento prevedeva l’assunzione di 800mg di idrossiclorochina a inizio trattamento, e altri 600mg dopo 8 ore. Altri 600mg sono stati poi somministrati una volta al giorno nei quattro giorni seguenti, fino a fine trattamento. Il placebo era costituito da identiche pastiglie di acido folico.
Sono stati identificati due tipi di end point: la valutazione dell’eventuale differenza tra non ospedalizzati e ospedalizzati alla fine del trattamento e, più in generale, la maggior o minor gravità dei sintomi dopo i quattordici giorni.
Dopo i primi cinque giorni di trattamento il il 54% dei pazienti in cura con clorochina e il 56% di quelli trattati con placebo riferiva la presenza di sintomi covid-like. Trascorsi 14 giorni il 24% dei trattati e il 30% dei placebo riferivano il permanere di tali sintomi. L’analisi statistica indica entrambi i risultati come non statisticamente significativi (p=0.21). Nonostante la percentuale leggermente differente, infatti, entrambi i gruppi mostrano una diminuzione percentuale dei sintomi praticamente identica nel tempo. Potete trovare il grafico relativo nella figura 4 della pubblicazione.
Interessante anche notare che nessuna differenza significativa è stata osservata tra i pazienti che, spontaneamente, facevano usano di integratori contenenti zinco e vitamina D, anch’essi indicati da alcuni come “rimedi miracolosi”.
Nel gruppo trattato con HCQ sono stati registrati 5 eventi di ospedalizzazione legata a COVID-19, mentre sono 8 quelli relativi al gruppo placebo. Anche in questo caso la differenza non è statisticamente rilevante (p=0.29).
Possibili eventi avversi, invece, sono stati registrati con maggior frequenza nel gruppo dei trattati con idrossiclorochina (43%) rispetto al gruppo placebo (22%); questi dati sono statisticamente significativi (p<0.001).
Gli eventi avversi registrati sono stati tutti di lieve o media gravità, e sono drasticamente diminuiti dopo il quinto giorno, al termine del trattamento.
In conclusione, quindi, l’uso di idrossiclorochina non sembra apportare particolari benefici rispetto al normale decorso della malattia in pazienti precoci e paucisintomatici. A tal proposito è utile ricordare che i sostenitori di questa terapia indicavano proprio questo tipo di pazienti come quelli più indicati per il trattamento.
Di contro, l’HCQ sembra manifestare un certo numero di effetti collaterali che, seppur lievi, potrebbero divenire decisamente più gravi in associazione con altri farmaci o con alcune condizioni patologiche.
Razionalizzando
Ritengo di trovarmi davanti ad uno studio non perfetto e con alcune criticità che, però, sono state adeguatamente considerate e dichiarate dagli stessi autori. La rilevazione dei sintomi e la loro gravità, per esempio, sono elementi estremamente soggettivi, poiché riferiti dai pazienti e non sempre quantificabili in modo perfetto. L’attuale situazione diagnostica relativa al COVID-19, inoltre, non garantisce la certezza dell’infezione, e i sintomi potrebbero quindi essere legati anche ad altre patologie.
Tuttavia, la randomizzazione dei processi di selezione e il numero congruo di soggetti interessati dovrebbe garantire una certa affidabilità dei dati ottenuti, e credo quindi che l’intero lavoro, ovviamente migliorabile, possa comunque fornire utili indicazioni e aiutarci quantomeno ad escludere definitivamente l’idrossiclorochina dal paniere delle cure miracolose.
Inoltre, disponiamo ormai di farmaci con azione antivirale specifica e ben definita, con meccanismi d’azione che garantiscono maggior sicurezza ai pazienti. Non si capisce, allora, quale sia la necessità di “ripiegare” su un farmaco antico e con comprovati effetti collaterali. Secondo alcuni, l’HCQ si distingue per costi inferiori rispetto ad altri farmaci come il Remdesivir (elemento comunque da verificare); ma se anche questo fosse vero, sarebbe consigliabile spendere una cifra maggiore per avere un farmaco con effetti positivi certificati e con effetti negativi ridotti al minimo.
In conclusione, siamo ancora lontani dal trovare una cura certa e specifica per il nuovo coronavirus; aspettando che questo accada, possiamo fortunatamente ripiegare su alcuni farmaci già disponibili che, anche se non definitivi, possono aiutarci in questa dura lotta. Ma che si parli di un vecchio farmaco riciclato o di uno appena scoperto, state pur certi che, quando arriverà il giorno, questo verrà pubblicato con tutti gli onori del caso su qualche rivista serie e importante. Non certo sul canale YouTube di qualche disturbato personaggio a caccia di like.
Bibliografia:
- Scienza in rete. Storia dell’idrossiclorochina.
- ISS. Come si è arrivati alla sperimentazione della Clorochina.
- Caleb P. Skipper et al. (2020). Hydroxychloroquine in Nonhospitalized Adults With Early COVID-19: A Randomized Trial.
- Els Keyaerts et al. (2004). In vitro inhibition of severe acute respiratory syndrome coronavirus by chloroquine.
- Els Keyaerts et al. (2008). Antiviral Activity of Chloroquine against Human Coronavirus OC43 Infection in Newborn Mice.