Los compuestos bioactivos presentes en alimentos como frutas y vegetales cada día cobran mayor relevancia en la medicina preventiva por sus efectos favorables sobre la salud.
En este artículo hablaremos del ácido clorogénico y su efecto protector para la hepatoxicidad causada por el consumo continuado de Acetaminofén.
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A pesar de los avances médicos, una de las principales causas de consulta es el dolor. Según la Internacional Association for Study of Pain (IASP) el dolor es "una experiencia emocional desagradable, asociada o no a una lesión tisular, o que se describe con las manifestaciones propias de tal lesión” (1). El dolor es un síntoma que trastoca la rutina diaria de un paciente, afectando su estado de ánimo, limitando su locomoción, disminución de la calidad del sueño y el transtorno de su vida social.
Cuando el dolor es agudo basta con la resolución de la causa primaria y la prescripción de un analgésico por algunos días y este síntoma cede. No obstante cuando estamos en presencia de un dolor crónico el patrón de consumo de analgésicos puede prolongarse en el tiempo. Hay enfermedades como las oncológicas, muscoloesquéticas, neuropáticas entre otras que tienen entre sus síntomas principales el dolor. Hay otras nosologías que también causan dolor a los cuales el paciente se "acostumbra", por lo cual no consulta a un espcialista y decide tomar analgésicos de venta libre por cuenta propia. Tal es el caso de la cefalea y el dolor en el Síndrome Premestrual (SPM).
El acetaminofén (paracetamol) es un analgésico y antiperético de venta libre, por lo tanto está al alcance de las personas que lo tienen prescrito como las que no. Es uno de los diez fármacos más vendidos en Estados Unidos y Europa (2).
Aunque hay una dosis terapéutica máxima diaria para el consumo de acetaminofén (hasta 4 gr/día), muchos hacen caso omiso a las advertencias y consumen cantidades que los lleva a una sobredosis (> 15 gr/día) causando desde una insuficiencia hepática aguda, coagulopatía, acidosis metabólica y lesiones hepáticas graves que pueden llevar a la muerte.
La búsqueda del alivio del dolor lleva al paciente a consumir cantidades por encima de las dosis máximas recomendadas por un periodo prolongado. Esto es lo que se conoce como sobredosis no intencionada acumulativa cuya consecuencia es la insuficiencia hepática aguda con un riesgo elevado de mortalidad ya que presentan muchas complicaciones sistémicas. El riesgo de sobredosis con acetaminofén aumenta cuando este se ingiere con otros fármacos que contengan opiodes (codeína, fentanilo, oxicodona, morfina), benzodiazepinas, ácido acetilsalicílico o si se combina con alcohol (3).
Los primeros síntomas de sobredosis involuntaria acumulativa por acetominofén son a nivel gástrico siendo común el dolor abdominal, náuseas, vómitos (4).
Cuando se ingiere acetaminofén (paracetamol) de forma oral, su absorción es rápida. Al cabo de una hora alcanza su mayor pico en el plasma. Es un fármaco que se metaboliza en el hígado presentando un vida media entre 2-3 horas. Es decir, después de este tiempo el hígado ha degradado en su totalidad el acetaminofén produciendo unos metabolitos no tóxicos que son excretados por la orina. Las principal vía en los adultos para metabolizar hepáticamente el acetaminofén está a cargo de la glucoroniltrasferasa (5). No obstante, en presencia de sobredosis esta vía se satura y la metabolización ocurre a nivel mitocondrial por el sistema citocromo P450, el cual produce N-acetil-benzo-quinoneimina (NAPQI) un metabolito altamente reactivo que agota las reservas de glutation quedando el hígado desprovisto de un mecanismo que lo proteja de sustancias que dañan sus tejidos (hepatoxicidad) como se esquematiza en la Figura 1 (6)
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(Source)NAPQI: N-acetyl-pbenzoquinone imine
Pero veamos en más detalle cómo ocurre el daño del hepatocito a través del esquema de la Figura 2.
Cuando ocurre una sobredosis de acetaminofén, este entra por la bicapa lipidica del hepatocito y es degradado por la glucoroniltrasferasa pero la cantidad es tan alta que esta enzima se agota y empieza a funcionar la vía oxidativa mediada por el citocromo P450 en las mitocondrias. Una producción alta del metabolito N-acetil-benzo-quinoneimina (NAPQI) eleva el estrés oxidativo activándose señales inflamatorias que son captadas por los monocitos y linfocitos citoplasmáticos (que participarán más adelante en el proceso de apoptosis).
Otra respuesta al estrés oxidativo mitocondrial es la activación de la síntesis del complejo enzimático proteico PINK1/Parkin el cual está encargado de eliminar (mitofagia) selectivamente las mitocondrias dañadas por el metabolito altamente reactivo del acetaminofén (NAPQI) pero el estrés oxidativo es tan alto que se inhibe la síntesis PINK1/Parkin y la mitofagia mitocondrial ocurre de forma descontrolada perdiendo todo el sistema de defensa oxidativo el hepatocito conllevando a la muerte de varios de ellos (Apoptosis) cambiando la estructura hepática y con ello alterando sus funciones (6)
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(Source)APAP: Acetominophen / NAPQI: N-acetyl-pbenzoquinone imine /
PINK1: PTEN-induced kinase 1 / Parkin: E3 ubiquitin ligase
El paciente con dolor crónico siempre buscará la forma de aliviarlo a como de lugar. Por tanto el consumo de anlagésicos de venta libre como el acetaminofén será una de sus alternativas con sus posibles sobredosis acumulativas.
Una forma de combatir el estrés oxidativo en el cuerpo es através del consumo diario de cantidades suficientes de frutas y vegetales, ya que son alimentos con grandes concentraciones de sustancias bioactivas con función antinflamatarias, citotóxicas y antioxidantes.
En los últimos años los polifenoles presentes en las frutas y vegetales han cobrado mucha importancia por sus beneficios a la salud. Uno de estos polifenoles es el ácido clorogénico, un ácido fenólico compuesto por dos moléculas: una de ácido quínico y otra de ácido cafeico.
Los estudios científicos han demostrado que la actividad antioxidante del ácido clorogénico actúa:
- Inhibiendo la peroxidación lipídica del LDL
- Protegiendo el ADN y las membranas celulares de la oxidación por metales pesados
- Estabilizando las membranas celulares y promueve la regeneración celular.
Esto resulta muy bueno para paliar los efectos hepatotóxicos de la sobredosis involuntaria por acetaminofén ¿no creen?
Estudios realizados en roedores, han encontrado que el ácido clorogénico tiene efectos anticarcinogénicos (pulmón, hígado). Estos hallazgos han sido reforzados también en estudios epidemiológicos donde se demuestra una relación inversa entre el consumo de alimentos que contienen ácido clorogénico y el riesgo padecer de cáncer en el sistema digestivo (boca, esófago, hígado y cólon).
Este maravilloso compuesto biactivo (ácido clorogénico) se encuentra en algunas frutas como ciruelas, manzanas, arándanos, melocotones, tomates y vegetales como berenjena, alcachofa y zanahoria. Sin embargo también este ácido fenólico se encuentra en el café y el té, alimentos altamente consumidos en forma de infusión.
En la dieta diaria del hombre, con hábitos de consumo con algo de frutas y vegetales, se estima que el aporte de ácido clorigénico es de 25 mg/día, llegando a 1000 mg diarios en bebedores de café. No obstante solo el 30% es absorbida de la ingesta total diaria . La absorción de esta sustancia depende de la microbiota intestinal ya que son los encargados de hidrolizarla. El ácido clorogénico se absorbe en el colon, se metaboliza en el hígado y es vertida al duodeno a través de la circulación enterohepática. Un porcentaje es excretado por la orina y otro puede viajar hacia algunos tejidos (bazo, corazón, cerebro, páncreas, pulmón) unida a la albúmina (7).
En estudios en ratones se ha observado que la administración de ácido clorogénico previno las lesiones hepáticas cuando a éstos se les administraba sobredosis de acetominofén. Esto le confiere efecto hepatoprotector (contra las peroxidaciones que
suceden en el hígado enfermo) se cree que esto sucede por la vía PINK1/Parkin que promueve la mitofagia (6)
Vamos a ver en el esquema de la Figura 3 cuál es el Mecanismo de acción del ácido clorogénico que le confiere el papel hepatoprotector ante el consumo continuado de acetaminofén.
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(Source)APAP: Acetominophen / NAPQI: N-acetyl-pbenzoquinone imine /
PINK1: PTEN-induced kinase 1 / Parkin: E3 ubiquitin ligase /
CGA: Chlorogenic Acid / LC3-II:Mitophagy regulatory protein
Al consumir cualquier alimento rico en ácido clorogénico este es absorbido por el colon llegando al hígado a través de la circulación enterohepática. Una vez en el hígado, el ácido clorogénico atraviesa la bicapa lipídica del hepatocito y activa la síntesis del de el complejo enzimático proteico PINK1/Parkin. En condiciones de alto estrés oxidativo por concentraciones desmesuradas de N-acetil-benzo-quinoneimina (NAPQI) como resultado de un sobredosis por consumo continuado de acetaminofén, el incremento de la síntesis de PINK1/Parkin proteje a las mitocondrias permitiéndole producir a manera acelerada Glutatión para combatir las moléculas de alta reactividad. Igualmente el ácido clorogénico estimula la síntesis de LC3-II regulando la mitofagia mitocondrial. Esto quiere decir que la destrucción de las mitocondrias es selectiva y controlada. Solo se fagocitaran las mitocondrias dañadas por el estrés oxidativo. Por tanto este mecanismo sugiere que el ácido clorogénico fortalece la capacidad antioxidante hepática frente a agentes agresores.
Aún hay mucho trabajo por hacer para brindar calidad de vida a aquellos pacientes con dolor crónico. No obstante el acompañamiento y guía médica deben estar orientados a aplicar terapias alternativas para aliviar este síntoma y permitir que estos pacientes realicen sus actividades cotidianas sin limitación. Esto a la vez ha de incidir en un disminución del uso de analgésicos "aparentemente inocuos" como el acetaminofén, evitando la hepatoxicidad por el uso continuado de este fármaco.
Mientras se crea conciencia y aumente la divulgación de los efectos nocivos sobre el hígado y otros órganos de la sobredosis de acetaminofén podemos recargar nuestro organismo de sustancias con función antioxidante como las que se encuentran en las frutas y vegetales.
Consumir 5 raciones al día (5 tazas) entre frutas y vegetales garantizará obtener de estos alimentos los compuestos activos (flavonoides, polifenoles, carotenoides) que reforzarán nuestros sistemas antioxidantes y evitar el desarrollo de algunas patologías por efecto de las moléculas altamente reactivas a las cuales estamos expuestos en nuestro día a día.
Gracias por leer. Nos vemos en una próxima publicación
Referencias:
Tratar el dolor con analgésicos de venta libre: aspirina, paracetamol e ibuprofeno
Overdose pattern and outcome in paracetamol-induced acute severe hepatotoxicity
Public Health: Acetaminophen (APAP) Hepatotoxicity—Isn't It Time for APAP to Go Away?
Acute pharmacologic poisoning (II). Analgesics and anticonvulsants