Oggi vorrei parlarvi del dolore e di come altre cellule, oltre ai neuroni, possono alterare la nostra percezione del dolore, mi riferisco alle cellule della glia.
Ma andiamo in ordine, prima di tutto specifichiamo a quale tipo di dolore mi riferisco. Eh si, perche' ci sono vari tipi di dolore, c'e' il dolore acuto e quello cronico, i meccanismi biologici che li generano sono diversi.
Il dolore in genere e' uno stato comportamentale ed emozionale innescato dalla trasmissione di un messaggio neuronale. Nel caso del dolore acuto, questo e' generato dall'attivazione di neuroni periferici che creano un segnale che si propaga fino al cervello passando attraverso un'intricata serie di neuroni somato-sensoriali ben connessi fra di loro.
Il dolore cronico invece, e' un dolore persistente, in cui le pathways del dolore rimangono sovra-eccitate per lunghi periodi di tempo. Ci sono una marea di sintomi e complicazioni provocati dal dolore cronico, ad esempio la sensazione di bruciore di un area della pelle, formicolio e in alcuni casi anche piccoli shock elettrici. Ovviamente noi associamo il dolore al comportamento dei neuroni, e per anni abbiamo cercato di sviluppare farmaci in grado di controllare il dolore solo guardando ai neuroni. Cio' che non sapevamo e' che un'altro tipo di cellule sembra avere un ruolo importante nel dolore cronico, le cellule della glia Ref 1.
Ok, ho le ho citate ormai diverse volte, cosa sono queste benedette cellule della glia? Queste sono cellule che circondano i neuroni, per ogni neurone ci sono in genere 10 cellule della glia. Per anni abbiamo creduto che queste cellule fossero semplicemente degli operatori addetti alla manutenzione dei neuroni, un po' come una colla cellulare che mantiene il nostro sistema nervoso centrale unito Ref 2. I neuroni infatti sono cellule che consumano un sacco di energia ed essendo estremamente piu' lunghe di una cellula normale sono anche molto piu' fragili e necessitano aiuto, sono cellule ad alta manutenzione insomma. Le cellule della glia inoltre, si occupano anche della formazione di sinapsi, del loro mantenimento e di proteggere i neuroni contro l'invecchiamento.
Per anni abbiamo creduto che il cervello fosse disconnesso dal nostro sistema immunitario, ma oggi sappiamo che ci sono dei vasi linfatici anche nel cervello e che permettono cellule immunitarie di raggiungere anche il sistema nervoso centrale Ref 3. Noi sappiamo che l'infiammazione dei tessuti puo' alterare la percezione del dolore a livello periferico, ma adesso che sappiamo che cellule immunitarie possono facilmente anche raggiungere il cervello, e' credibile ipotizzare che queste possano anche alterare la funzione delle sinapsi somatosensiriali al livello centrale. Questo spiegherebbe anche perche' uomini e donne hanno una diversa percezione del dolore, dato che il loro sistema immunitario agisce in modo leggermente diverso.
Tornando alle cellule della glia, anche se queste non si possono proprio considerare il classico esempio di cellule immunitarie, svolgono ruoli simili e come vedremo possono alterare anche loro la percezione del dolore a livello centrale. Il concetto che le sinapsi coinvolgano solo 2 partecipanti e' errato. Quindi il segnale non viene solo trasmesso da una cellula trasmettitrice ad un neurone post-sinaptico. Il 90% delle connessioni neurali infatti include almeno altri 2 o 3 tipi di cellule diverse, fra cui anche le cellule della glia.
Quindi quando il segnale del dolore e' persistente nel tempo, puo' alterare la funzione delle cellule della glia che circondano la sinapsi, che a loro volta possono aumentare la potenza dei segnali nocicettivi (del dolore) risultando in sensazioni di dolore esagerate.
Cerchiamo di capire meglio cosa succede:
Le cellule della glia sono un po' i "moderatori" delle sinapsi, quando percepiscono concentrazioni di neurotrasmettitori troppo elevate, cercano di sequestrarle tramite un processo chiamato endocitosi (per farvi un esempio tarallucci e vino, si comportano tipo pac-man, e mangiano i neurotrasmettitori in eccesso). Questo per riportare sotto controllo le sinapsi sovra-eccitate. Ovviamente anche le cellule della glia hanno un limite a quanti neurotrasmettitori possono sequestrare, e quando si parla di dolore cronico, col tempo i trasporatori molecolari delle cellule della glia possono intasarsi e non funzionare piu' bene. Quindi i neurotrasmettitori del dolore non vengono piu' sequestrati a dovere.
Inoltre, le cellule della glia possono anche stimolare le produzione di piu' recettori neuronali, aumentando ulteriormente la sensibilita' ai neurotrasmettitori, peggiorando ulteriormente il dolore cronico.
Ovviamente alcuni ricercatori hanno voluto testare il ruolo delle cellule della glia, e per poterlo fare avevano bisogno di poterle attivare a comando. Scienziati americani hanno creato un virus in grado di infettare specificamente cellule della glia e far loro esprimere un recettore sintetico che viene attivato in presenza di clozapina (un farmaco antipsicotico). Dei ratti sono stati infettati con questo virus e lo studio ha dimostrato che quando i ratti ricevevano clozapina, sviluppavano i sintomi di dolore cronico, nonostante fossero perfettamente sani e senza ferite Ref 4. Quindi il ruolo delle cellule della glia e' cosi' importante da creare dolore anche in assenza di danni ai tessuti. Questo spiega il perche' parecchi farmaci che sono stati sviluppati in passato e che miravano ai neuroni non riuscivano a controllare il dolore cronico adeguatamente.
Inutile dire che queste recenti scoperte hanno stuzzicato parecchio le fantasie delle case farmaceutiche, purtroppo pero' non e' semplice trovare molecole che agiscano efficacemente sulle cellule della glia dell'uomo. In fatti, ci sono stati molti casi in cui gli esperimenti funzionavano benissimo sui ratti ma le stesse molecole non avevano gli effetti sperati sull'uomo. Questo perche' anche se evoluzionisticamente siamo simili, le cellule della glia dei ratti e le nostre si comportano in modo diverso. Quindi mentre la propentofillina funziona nei roditori, funziona molto meno su di noi Ref 5. Infatti l'uomo ha una percezione del dolore diversa rispetto agli animali, noi sentiamo piu' dolore.
Un'altro aspetto che complica un po' la ricerca ad un trattamento efficace al dolore, e' il fatto che il dolore e' difficile da quantificare, quindi c'e' sempre un'interpretazione soggettiva dei risultati.
Inoltre, c'e' anche la differenza fra uomo e donna. Mentre entrambi hanno simili percezioni del dolore acuto, le donne sono piu' suscettibili degli uomini al dolore cronico (nonostanze le donne abbiano una tolleranza al dolore maggiore degli uomini). Questo dovrebbe essere dovuto alle differenze nel nostro sistema immunitario.
Nonostante i fallimenti degli studi clinici, credo che le recenti scoperte siano incoraggianti. Capire e definire come si genera il dolore cronico e' il primo passo per poter sviluppare trattamenti adeguati.
Fonti:
- Ref 1: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1471-4159.2010.06736.x/full
- Ref 2: https://it.wikipedia.org/wiki/Cellula_della_glia
- Ref 3: https://www.nature.com/articles/nature14432
- Ref 4: http://www.jpain.org/article/S1526-5900(15)00205-9/fulltext
- Ref 5: https://academic.oup.com/brain/article/138/3/604/333527
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