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(Comentario al artículo: Kaushik D, Mohan M, Borade DM, Swami OC (2014) Ampicillin: rise fall and resurgence. J Clin Diagn Res 8:ME01-ME03)

La ampicilina, una de las dos aminopenicilinas en uso clínico, fue patentada en 1962, cuando la virtual totalidad de los antibióticos primarios de los que disponemos hoy en día había sido ya descrita. Es un derivado semisintético de la bencilpenicilina, a la que la adición del grupo amino confirió dos importantísimas ventajas: (a) resistencia al ácido, lo que permitió la administración oral; y (b) ampliación del espectro, para incluir a muchos gram-negativos no afectados por la penicilina natural, aunque sacrificando un poco de la potencia in vitro sobre los gram-positivos. Con estas características, se convirtió rapidamente en el antibiótico más usado en el mundo; en los 80’s-90’s, en México, una sola marca de ampicilina tenía más ventas que cualquier otro grupo de medicamentos. Es, además, uno de los antibióticos más seguros ya que, con la excepción notable de las reacciones de hipersensibilidad, tiene efectos adversos menores, reversibles y de baja frecuencia, y sin contraindicaciones en el embarazo, lactancia, ni en uso pediátrico. Con tal perfil, se abusó de ella hasta que la resistencia se hizo demasiado común; con la resistencia incrementaron las tasas de falla terapéutica, y surgió la noción de que había sido rebasada para siempre.

El artículo de Kaushik et al. recoge el caso particular de la recobrada actividad de la ampicilina contra Salmonella enterica serovar Typhi, y yo recojo el hilo del artículo para discutir el papel actual de la ampicilina en el arsenal antimicrobiano. (Abro un paréntesis para un detalle de nomenclatura: como se sabe, los nombres científicos latinizados se escriben en cursivas, con el género en mayúscula inicial; hasta hace aproximadamente 15 años, se consideraba a la especie Salmonella typhi como la causante de fiebre tifoidea, pero se le empezó a agrupar, a esa y otras “especies” dentro de la nueva Salmonella enterica, siendo Typhi, Paratyphi, Typhimurium, etc., serovariedades. Así, la notación actual es Salmonella enterica serovar Typhi, con el serovar en letra normal y mayúscula inicial, que puede abreviarse como S. enterica serovar Typhi, o aun más, como Salmonella Typhi o S. Typhi. Cosas de microbiólogos…) El artículo refiere cómo la fiebre tifoidea sigue siendo un grave problema de salud pública, con 21.7 millones de casos y 200,000 muertes anuales, sumadas a 5.4 millones de infecciones por S. Paratyphi. La gran mayoría de estos casos ocurre en países “en desarrollo”, especialmente los asiáticos. Aquí añadiría la ya poco recordada experiencia mexicana de 1972-73, con 10,000-15,000 casos de tifoidea, con una mortalidad del ~10%. En ese entonces, el cloranfenicol era el tratamiento de elección, pero el abuso de este antibiótico ya estaba causando estragos: la epidemia mexicana fue causada por cepas resistentes a cloranfenicol, estreptomicina, tetraciclina y sulfonamidas. Ese muy frecuente perfil de multi-resistencia, a nivel mundial, posicionó a la ampicilina primero, y al co-trimoxazol después (el trimetoprim surge hasta los 1970’s), como los nuevos antimicrobianos de elección. Desde luego, la evolución Darwiniana es un hecho, y la nueva presión selectiva pronto añadió la resistencia a la ampicilina al perfil de tetra-resistencia antes citado, lo que motivó una nueva conducta terapéutica, ahora favoreciendo a las cefalosporinas de tercera generación y quinolonas.

Curiosamente, la resistencia a la ampicilina en S. Typhi empezó a disminuir con el paso del tiempo. Los autores destacan que en India, donde la fiebre tifoidea es endémica, la resistencia pasó del 80% en 1991, al 63% en 1996, en un estudio; y de 53% en 2002 a 24% en 2009, en otro; para terminar, en un reporte multi-céntrico de 2008-2009, con un 94.5% de aislamientos sensibles a ampicilina. La epidemiología de la resistencia bacteriana no es explorada en forma sistemática en México; datos no publicados de nuestro laboratorio ubicaban la resistencia a ampicilina, en una muestra pequeña de Salmonella no-Typhi, de 2001-2002, en 70%, igual que la encontrada a co-trimoxazol, y sólo inferior a la de tetraciclina (82%). Los autores del artículo proponen que la ampicilina debiera retomarse como opción primaria contra las fiebres entéricas; y proponen que el fenómeno pudiera ser extensivo a otras especies bacterianas, lo que permitiría el “retorno” de la ampicilina al manejo de infecciones en las que ya no se considera adecuada.

Valdría la pena hacer algunas precisiones sobre lo que ya sabemos de resistencia, y que los autores no discuten con detalle. Empezaría por señalar que S. Typhi es una bacteria muy inusual en lo que hace a la resistencia: tiende a perder los determinantes genéticos de resistencia con gran facilidad. Por ejemplo, mientras la gran mayoría de los aislamientos mexicanos, durante el brote de 72-73, era resistente a cloranfenicol, una década después la resistencia a ese antibiótico había disminuido al ~20%. El por qué no lo sabemos bien. Por un lado, a diferencia de otras enterobacterias, como Klebsiella y Enterobacter, las beta-lactamasas (enzimas que degradan a los beta-lactámicos, confiriendo resistencia) de Salmonella están codificadas por plásmidos (pequeños círculos “accesorios” de DNA) y no por el cromosoma. Por otro lado, Salmonella parece ser particularmente proclive a perder los plásmidos de resistencia, de modo que, en ausencia de una presión selectiva (como la presencia permanente de antibióticos), el plásmido de resistencia se diluye rápidamente, y la población resistente es sustituida por una población sensible en el corto a mediano plazo. Estas son características que no podemos extender a otras especies bacterianas: como mencioné arriba, muchas bacterias entéricas tienen el gen de la beta-lactamasa en el cromosoma, lo que lo hace casi imposible de perder; y la pérdida de plásmidos de resistencia por ausencia de presión selectiva es más la excepción que la regla, de modo que la gran mayoría de las resistencias, contra lo que mucha gente cree, llegaron para quedarse. Dicho esto, veamos qué otras ventajas tiene la vieja ampicilina, aprovechando la discusión de este artículo.

Empezaría por lo que la ampicilina no puede hacer: no tiene –nunca la tuvo- actividad alguna contra Pseudomonas y otros no-fermentadores (Acinetobacter, Burkholderia, Stenotrophomonas), dado que no penetra su membrana externa; ni contra bacterias intracelulares (a las que no alcanza) y/o carentes de pared celular (que no tienen el “blanco” de acción de los beta-lactámicos, la síntesis de la pared), como las causantes de neumonía atípica (Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila); tampoco es activa contra las enterobacterias productoras de beta-lactamasas cromosomales (la mayoría de las del género Klebsiella, por ejemplo), ni contra los estafilococos, de los que más del 90% producen penicilinasa, codificada en plásmidos muy estables y que usualmente confieren resistencia a otras cosas. Probablemente tampoco se pueda recomendar ya contra la gonorrea: pese a que no hay datos mexicanos recientes, más del 50% de los aislamientos de Neisseria gonorrhoeae de otras latitudes son resistentes a ampicilina, que alguna vez se usó en monodosis de 3 g, acompañada de probenecid para disminuir la excreción urinaria.

Ahora recordemos algunos aspectos farmacológicos de la ampicilina: como todos los beta-lactámicos, es un antibiótico cuya acción depende del tiempo más que de la concentración, lo que significa que hay que cuidar que las concentraciones plasmáticas se mantengan por arriba de la concentración inhibitoria mínima (CIM) por el mayor tiempo posible; esto se logra dando más dosis a lo largo del día (idealmente una cada 6 horas por vía oral, pero hasta cada 4 horas parenteralmente), en vez de dosis más grandes (con algunas excepciones). Es uno de los antibióticos con menor tasa de unión a proteína (18%), lo que implica que la gran mayoría del fármaco circulante está libre y, por lo tanto, activo; pero también que es rápidamente depurado, con una vida media de 80 minutos. El 30% de la dosis se elimina por la orina en las primeras 6 horas. Revisemos ahora cómo se reflejan estos valores en su uso clínico.

Una indicación importante de la ampicilina es el manejo de infecciones urinarias, causadas en su gran mayoría por Escherichia coli. Si bien muchos estudios in vitro indican que más de la mitad de los aislamientos de E. coli uropatógena son resistentes a ampicilina, hay que considerar dos factores: (a) estos estudios suelen incluir desproporcionadamente a aislamientos de pacientes con infecciones recurrentes o con una o dos fallas terapéuticas de antibióticos prescritos empíricamente, por lo que las tasas están artificialmente incrementadas; y (b) las concentraciones de ampicilina alcanzadas en la orina son de 250 a 1,000 µg/mL luego de una dosis oral de 500 mg, que pueden bastar para matar a algunas cepas que el laboratorio evalúe como “resistentes” (esta no es una recomendación para emplear ampicilina cuando el antibiograma indique resistencia; pero sí la sugerencia de emplearla empíricamente en infecciones bajas, no-complicadas, en pacientes que no hayan recibido tratamientos previos recientemente; y definitivamente privilegiarla si el antibiograma indica sensibilidad).

Otra indicación son las infecciones respiratorias, que tienen una etiología más diversa: neumococos, Haemophilus influenzae y Moraxella catarrhalis, y Streptococcus pyogenes en el caso de faringoamigdalitis. M. catarrhalis es usualmente resistente a ampicilina, pero aporta menos del 20% de los casos de infección respiratoria. H. influenzae es más común, y su resistencia a ampicilina puede llegar al 30%; y una cifra tan alta como el 70% de los neumococos se consideran “no-sensibles a la penicilina”, pero más de tres cuartas partes de ellos pueden combatirse eficazmente con dosis altas de ampicilina (una de las excepciones del uso de altas dosis; esto ocurre porque, a diferencia de las enterobacterias y los estafilococos, los neumococos resistentes no producen beta-lactamasas, sino que tienen alteradas las proteínas de unión a penicilina; a concentraciones alcanzables clínicamente, muchos neumococos “no-sensibles” acaban muriendo por la acción de la ampicilina). Si consideramos que entre H. influenzae y Streptococcus pneumoniae causan en conjunto más del 70% de las infecciones respiratorias, la ampicilina puede ser activa en más de la mitad de los casos, en los que debiera ser la primera elección, antes de recurrir a cefalosporinas o fluoroquinolonas; o usarse combinada con un macrólido, si se considera probable a M. catarrhalis o un “atípico”; o a una isoxazolilpenicilina, si S. aureus pudiera estar involucrado. ¿Cómo identificarlos sin cultivo? Los pacientes con otitis, sinusitis y hasta neumonía comunitaria, jóvenes y sin enfermedades concomitantes, y sin historia reciente de uso de antibióticos, muy probablemente caigan en esa mitad.

Microbiológicamente, la gran mayoría de las especies de Streptococcus (excepto S. pneumoniae) son totalmente sensibles a la ampicilina, lo mismo que la mayoría de los aislamientos comunitarios de Enterococcus faecalis; y algunas enterobacterias, como Enterobacter, Citrobacter y Serratia, son más sensibles a ampicilina que a amoxicilina (resultando ocasionalmente en la aparente paradoja de cepas sensibles a ampicilina pero resistentes a amoxicilina-clavulanato). Helicobacter pylori sigue siendo mayoritariamente sensible a la ampicilina, aunque las guías de tratamiento invariablemente recomiendan amoxicilina en los dobles o triples esquemas, probablemente por la preferencia que se tiene por la amoxicilina en EUA.

Habría que cerrar con algunas consideraciones de seguridad. La ampicilina es probablemente el antibiótico más inocuo, con efectos gastrointestinales leves y rash cutáneo como las reacciones adversas comunes (aunque la ampicilina está contraindicada en pacientes hipersensibles a la penicilina, en realidad sólo una pequeña fracción de éstos manifiestan reacción cruzada a la ampicilina). Puede usarse con seguridad en todas las etapas de la vida, y sólo en pacientes anúricos se recomienda disminuir la dosis. La única interacción medicamentosa importante es que la ampicilina disminuye la absorción de los anticonceptivos orales, lo que puede conducir a un embarazo no deseado.

En una realidad actual dominada por la creciente resistencia bacteriana y la necesidad de usar racionalmente los antibióticos disponibles, ninguna opción debe descartarse a priori. Antibióticos como la ampicilina han perdido su lugar en el manejo de infecciones hospitalarias, tanto por la muy frecuente resistencia, como por el riesgo de falla terapéutica en un paciente grave. Pero en medicina ambulatoria, con un buen juicio clínico, la ampicilina puede tener la misma eficacia que otros antimicrobianos más caros y menos seguros. Distinguir estas oportunidades es lo que distingue a un buen médico de un aplicador de guías de tratamiento.