O wątrobie każdy słyszał. Problem zaczyna się, gdy ktoś ma powiedzieć, co to właściwie jest. Ten narząd to spory "kawał mięsa" zlokalizowany pod prawym łukiem żebrowym, mogący sięgać do lewej linii środkowo-obojczykowej. Wątroba pełni bardzo ważne funkcje w organizmie. Odpowiada za detoksykacje, metabolizm i magazynowanie substancji odżywczych. Ma też spore znaczenie jako punkt obrony organizmu przed inwazją patogenów, czy rozprzestrzenianiu komórek nowotworowych. Wydaje się być istotne, aby tego narządu nie zepsuć, a okres weekendu majowego to czas próby jej wytrzymałości.
Spokojnie o wątrobie można powiedzieć, że jest narządem. Oznacza to, że zbudowana jest z zespołu tkanek. Natomiast tkanki wątroby możemy podzielić na wchodzące w skład zrębu i miąższu. Tkanki zbudowane są z komórek wzajemnie oddziałujących ze sobą. Pozostaje pytanie skąd biorą się te różne pod względem budowy i funkcji komórki?
Od zarodka!
Miąższ wątroby rozwija się z endodermy części ogonowej jelita przedniego, z której w 3 tygodniu rozwoju dochodzi do uwypuklenia zawiązka endodermalnego. Z zawiązka powstanie pęcherzyk żółciowy, drogi żółciowe i to co uważamy za wątrobę. Zrąb wątroby powstaje z mezodermalnej przegrody poprzecznej. Wzajemne oddziaływanie przegrody z zawiązkiem jest bodźcem, który umożliwia różnicowanie endodermy wątrobowej w główną póle komórek wątroby – hepatocyty.
Ryc. A - z prawej strony wątroba płodowa, w centrum żołądek a z lewej strony przełyk i jelito cienkie (na dole).
Podstawowa jednostka strukturalna wątroby
Hepatocyty są podstawowym elementem budulcowym miąższu wątroby. Na komórkach tych spoczywają bardzo ciężkie zadania związane z wyzwaniami metabolicznymi. Muszą m.in. reagować na zmiany gospodarki węglowodanowej, lipidowej, białkowej. Kolejna pula obowiązków związana jest z metabolizmem to chociażby cykl mocznikowy i przemiany detoksykacyjne – np. alkoholu. Ze względu na mnogość funkcji metabolicznych hepatocyty zyskały pewne przystosowania do swojej roli.
Prowadzenie przemian metabolicznych wymaga licznych enzymów, które katalizują poszczególne reakcje. Enzymy to białka powstające w procesach transkrypcji i translacji. Do transkrypcji potrzeba DNA. Zwiększając ilość DNA można wytworzyć więcej białek. Dokładnie to dzieje się w komórkach wątroby, które wykazują poliploidię. Nie powinien dziwić również fakt, że około 25% hepatocytów ma dwa jądra komórkowe.
Kolejnym wyrazem adaptacji do roli jest obecność mikrokosmków na powierzchni hepatocytów skierowanej do sinusoid, przez które przepływa krew. Umożliwia to zwiększenie powierzchni zdolnej do transportu substancji do i z krwi. Szczególne znaczenie będą miały kanały GLUT-2, które służą do transportu glukozy. Kierunek transportu związany jest z grą dwóch hormonów gospodarki węglowodanowej – insuliny i glukagonu.
Ryc. B: 1 - zbliżenie na hepatocyty z widocznymi na strzałkach podwójnymi jądrami komórkowymi. 2 - morze hepatocytów uwidocznione przy małym przybliżeniu. W prawym górnym rogu widać przestrzeń bramno-żółciową. Natomiast przejaśnienie na środku to żyła centralna.
Komórki Borowicza - Kupffera
Wątroba nie jest zbudowana tylko z endodermalnej populacji hepatocytów. Drugą największą komponentą komórkową są komórki Borowicza – Kupffera pochodzące z mezenchymy i stanowiące 15-25% ogółu komórek. Znajdują się one w przestrzeniach wspomnianych wyżej sinusoidów. Komórki B-K mają wypustki wnikające pomiędzy komórki śródbłonka. Jest to podstawa do spełnienia funkcji hamowania wewnątrznaczyniowego wykrzepiania, które jest możliwe dzięki fagocytozie włóknika. Zdolności żerne komórek B-K są godne pochwały. Mają możliwość fagocytowania bakterii dostających się tu wraz z krwią z jelit jak i usuwają komórki nowotworowe. Mniej spektakularna aktywność tej populacji komórek to zdolność do wytwarzania TGF-beta, który pobudza komórki Ito do produkcji kolagenu.
Ryc. C: 1 - na preparacie uwidoczniono komórki B-K oraz eozynofile. Te drugie stanowią element napływowy związany z aktywnością układu odpornościowego. 2 - jasne przejaśnienia na preparacie to sinusoidy, w których powinny znajdować się komórki Borowicza Kupffera.
Komórki Ito
Komórki Ito, nazywane również komórkami gwieździstymi, stanowią 5-8% populacji komórek wątroby. Ich pochodzenie jest zupełnie inne niż wspomnianych uprzednio hepatocytów czy komórek B-K. Ito wywodzą się z Komórek Grzebienia Nerwowego (KGN), które w czasie życia płodowego pierwotnie znajdują się między cewą nerwową, a ektodermą (gdzieś między skórą a rdzeniem kręgowym). Zróżnicowane KGN do komórek Ito znajdują się w przestrzeniach Dissego (przestrzeń między hepatocytem a sinusoidem), gdzie pełnią m.in. funkcje magazynującą. W obrębie cytoplazmy posiadają krople tłuszczu, w której znajduje się witamina A. Drugą ważną funkcją jest zdolność do produkcji erytopoetyny, która odpowiada za stymulacje szpiku do produkcji erytrocytów. Oczywiście głównymi narządami produkującymi erytropoetynę są nerki, ale warto odnotować fakt, że nie są jedyne. Inna istotna funkcja komórek Ito to możliwość prezentowania antygenów lipidowych komórką NK (Natural Killer).
Ryc. D - ze względu na fakt, że tłuszcz wypłukuje się podczas barwienia z komórek to Ito prezentują się jako białe koła z fioletową naklejką (trochę przypomina sygnet).
Uszkodzenie
Powtarzalne i długotrwałe bodźce uszkadzające wątrobę powodują wydzielanie przez komórki B-K i hepatocyty TGF-beta, co stymuluje komórki Ito i rezydualne fibroblasty do syntezy kolagenu. Daje to w efekcie „zarastanie” przestrzeni Dissego kierując narząd na drogę rozwoju marskości. W drugim etapie komórki Ito ulegają przekształceniu do miofibroblastów, co jest podstawą do wytworzenia nadciśnienia wrotnego, które prowadzi m.in. do żylaków przełyku. O ile z marskością da się żyć latami to drugi incydent krwawienia z żylaków przełyku ma duże prawdopodobieństwo być śmiertelnym (Szymańska M., et al., 2011)1.
Regeneracja
Zamykając ten swoisty przegląd wątroby dający wgląd w histologię narządu będącego centrum metabolicznym ludzkiego organizmu, wspomnę kilka słów o możliwościach regeneracyjnych.
Hepatocyty są zróżnicowanymi komórkami, które na ogół znajdują się w fazie G0 cyklu komórkowego (o cyklu komórkowym wspominałem przy czerniaku, retinoblastomie i chłoniaku Burkitta). Jednak, gdy dojdzie do uszkodzenia centralnej części zrazika wątrobowego lub ubytku miąższu to zdolne są do ponownego wejścia w aktywny cyklu komórkowy, dając komórki potomne na drodze mitozy. Jednak wadą tej populacji jest fakt, że zdolne są do odtworzenia tylko jednego rodzaju komórek – hepatocytów.
Komórki owalne to populacja, o której jeszcze nie wspominałem. Zasiedlają kanały Heringa, które stanowią łącznik między wewnątrzpłaciowym systemem kanalikowym a właściwym drzewem żółciowym. Pochodzą z komórek szpiku kostnego i w sytuacji normy ich aktywność ogranicza się do minimum. Sytuacja zmienia się, gdy dojdzie do rozległego urazu wątroby, co stanowi bodziec do różnicowania. W przeciwieństwie do hepatocytów, komórki owalne mogą odtworzyć zarówno hepatocyty jak i cholangiocyty. Daje to zdecydowanie większe możliwości regeneracyjne (Wójcik M., Bobowiec R., 2012)2.
Ryc. E - komórki owalne uwidocznione w mikroskopie elektronowym bezpośrednio po pobraniu od szczura.
Istnieje też możliwość uzyskania komórek macierzystych z tkanki tłuszczowej. Umieszczenie ich w odpowiednich odczynnikach umożliwia odtworzenie komórek wątroby i podanie ich z powrotem do organizmu. Rozwój inżynierii tkankowej może zrewolucjonizować podejście do medycyny i przesunie granice bioetyczne na nowy poziom (Wojno K., Kocki J., 2004)3.