A medida que las células con propensión al cáncer descomponen los alimentos en energía, llegan a una bifurcación en el camino: pueden continuar la producción de energía como células sanas o cambiar al perfil de producción de energía de las células cancerosas. En un nuevo estudio publicado el lunes en la revista Nature Cell Biology, investigadores de la Universidad de Wisconsin-Madison trazan los eventos moleculares que dirigen el metabolismo energético de las células por el camino canceroso.
Los hallazgos podrían conducir a formas de interrumpir el proceso.
“Las células cancerosas a menudo cambian su utilización de nutrientes y producción de energía, por lo que se están haciendo muchos esfuerzos para desarrollar inhibidores de drogas del metabolismo de las células cancerosas para matarlas de hambre”, dice el autor principal Wei Xu, el profesor Marian A. Messerschmidt en el Laboratorio para la investigación del Cáncer UW Carbone Cancer Center y McArdle. “Hemos descubierto que inhibir una modificación química de una proteína metabólica asociada al cáncer es suficiente para inhibir la naturaleza agresiva de las células cancerosas”.
Los biólogos del cáncer han identificado casi una docena de “señas de identidad del cáncer”, o cambios a gran escala que envían una célula precancerosa sobre el punto de inflexión para convertirse en una cancerosa. Una característica distintiva del cáncer es la pérdida del metabolismo energético regulado adecuadamente, un proceso conocido como el “efecto Warburg” después del ganador del Premio Nobel, Otto Warburg, quien lo identificó.
Otras características del cáncer incluyen la activación continua de las vías de crecimiento, la incapacidad para responder a las señales que frenan el crecimiento celular y una ganancia de invasión y diseminación a órganos distantes.
“Mi laboratorio estudia una proteína, CARM1, que se asocia con peores resultados en pacientes con cáncer de mama, aunque también se ha encontrado expresada en muchos otros tipos de cáncer”, dice Xu. “CARM1 modifica químicamente sus proteínas diana para alterar su función, y al hacerlo directamente conduce a la activación de varias características del cáncer”.
En el estudio, Xu y sus colegas encontraron que la proteína CARM1 modifica una proteína del metabolismo celular, PKM2, y cambia su función. Esto impulsa el efecto Warburg, activando un sello distintivo del cáncer. Hace casi una década, los investigadores encontraron que PKM2 se expresaba a niveles elevados en las células cancerosas, pero no se sabía cómo se traducían estos niveles a cánceres más agresivos.
Entonces, Xu y sus colegas realizaron un ensayo de interacción de proteínas en una línea celular de cáncer de mama y encontraron que CARM1 interactúa y modifica químicamente PKM2.
También evaluaron si las modificaciones de PKM2 dirigidas por CARM1 podrían ser responsables de dirigir las células hacia una vía cancerosa. Al diseñar células para expresar PKM2 “normal” o una forma mutada que no era modificable, los investigadores descubrieron que PKM2 parece ser el factor decisivo para elegir la dirección que toma el metabolismo celular en esa bifurcación en el camino. La PKM2 modificada por CARM1 cambió las células hacia el camino del metabolismo de las células cancerosas, mientras que las células con PKM2 que no pudieron modificarse tomaron la ruta metabólica asociada con las células no cancerosas.
Con una imagen más clara de cómo las células cancerosas cambian su metabolismo, los investigadores usaron a continuación un modelo de cáncer de mama en ratón y un fármaco competidor que evita que CARM1 modifique de forma efectiva PKM2 para probar lo que sucedería.
“Cuando bloqueamos la modificación de PKM2 por CARM1, el balance energético metabólico en las células cancerosas se invierte, y vemos una disminución del crecimiento celular y el potencial de propagación celular”, dice Xu. “Este estudio, entonces, identifica otro objetivo terapéutico para ayudar a revertir varias características del cáncer”.
Además de dirigirse a la modificación de PKM2 por CARM1, el laboratorio de Xu está investigando cómo CARM1 reconoce todas sus proteínas objetivo, con el objetivo de alterar las modificaciones de proteínas de la conducción de cánceres agresivos.