Saludos a todos los Steemians, hoy hablaremos sobre un grupo de medicamentos que son los más potentes antiinflamatorios con que cuenta el médico para tratar enfermedades. La única desventaja de este grupo de hormonas, es que sus efectos son pleiotrópicos, de aquí viene el concepto de Glucocorticoides, son hormonas con efecto pleiotrópico.

Imagen extraída de suplementosyculturismo.info; Link.

Pleio (mucho). Pleiotrópico: es una acción simultánea sobre muchos blancos, es decir, que un fármaco o una molécula o un grupo de fármacos, tienen efectos pleiotrópicos, quiere decir, que está ejerciendo acción simultánea en diferentes blancos, en diferentes órganos y sistemas, sobre diferentes líneas celulares.

De esos efectos pleiotrópicos de los glucocorticoides estriba la gran importancia donde los glucocorticoides tienen acción pero también explica el porqué de gran número de efectos colaterales importantes que tienen ellos, que hay que vigilar, y son los que limitan sus efectos beneficiosos.

Los glucocorticoides tienen un efecto permisivo, además de la pleiotropía, el efecto permisivo no es otra cosa que ninguna hormona del organismo desde las catecolaminas, las hormonas tiroides, las hormonas sexuales, no hacen su función fisiológica en ausencia de glucocorticoides, por eso es que cuando los pacientes en la emergencia no responde a los medicamentos que se le están dando, se le dan dosis de metilprednisolona, ya que eso significa que está fallando el fármaco porque está fallando el efecto permisivo de los glucocorticoides. Es decir, que para que muchos fármacos y casi todas las hormonas hagan su función fisiológica o terapéutica, tiene que haber niveles fisiológicos normales de glucocorticoides.

El uso terapéutico y farmacológico para cualquier entidad que estén indicados, son usos suprafisiológicos, es decir, son dosis muy por encima de niveles fisiológicos, porque el mayor uso en las entidades que están indicados, son en mg/kg de peso, y esas cantidades son muy por encima de las cantidades que están en el organismo, como vamos a ver por ejemplo en el ritmo circadiano o ritmo fisiológico que los glucocorticoides cumplen.

En la enfermedad de Addison (deficiencia hormonal por daño a la glándula suprarrenal) o la insuficiencia suprarrenal aguda, está indicado reponer las necesidades fisiológicas de glucocorticoides, por lo tanto se podrían usar pequeñas dosis, pero esto es muy raro, ya que por lo general se indican dosis suprafisiológicas.

Los glucocorticoides están catalogados como el más potente antiinflamatorio que tiene el médico en la terapéutica.

REGULACIÓN DE SECRECIÓN DE ACTH : Eje-Hipotálamo-Hipófisis-Suprarrenales (HPA)

Esta complementado con estímulos externos de la corteza del hipotálamo o inclusive estímulos externos como alternancia luz del día/oscuridad en la noche, los cambios de horas en el ritmo del día inducen cambios de neurotransmisores GABA, 5-hidroxitriptamina, Acetilcolina y otra cantidad de neuropéptidos que se inactivan fisiológicamente con situaciones de estrés con todos los avatares de la vida y entonces de una forma neurótica, interactúan con el hipotálamo que produce el factor de liberación a la adenohipófisis por una vía neuroendocrina y esta produce en forma circadiana (rítmica) ACTH, que va vía hemática a la corteza suprarrenal para que esta produzca cortisol en sus niveles de dos picos diarios circadianos y ese cortisol en sangre hace un feedback o una retroalimentación que tiene dos asas, una negativa corta que frena directamente a la adenohipófisis y un feedback negativo largo al hipotálamo.

[Imagen extraída de Goodman & Gilman: Las bases farmacológicas de la terapéutica, 12e.]

Este es el eje Hipotálamo-Hipófisis-Suprarrenal clásico, lo que aparece en los libros de fisiología, pero desde hace unos años para acá se incorpora el sistema inmunológico y se integra al eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal, aquí está el cortisol y además de hacer un feedback negativo, hace un feedback negativo hacia el "freno", hacia linfocitos, neutrófilos, macrófagos, monocitos, para que frenen la producción de citoquinas TNF-alfa y citoquinas proinflamatorias para que ellas al ser producida y no ser frenadas por el cortisol tienen un efecto estimulante sobre hipotálamo-hipófisis, un efecto que entra en equilibrio con el efecto negativo del cortisol. Esto es importante tenerlo en cuenta porque ahora los efectos de los glucocorticoides están en equilibrio, en convivencia con el aparato inmunológico.

EFECTOS DE LOS GLUCOCORTICOIDES

En esta referencia del New England Journal of Medicine, 2005 hay una excelente revisión de la farmacología de los glucocorticoides. Esta gráfica sirve en un solo plano para comprender algunas cosas.

[Fuente: New England Journal of Medicine, 2005.]

El cortisol no está partiendo de aquí de la médula, si no estás flechas deben partir de la corteza, porque la médula está produciendo catecolaminas, y el cortisol y todas las hormonas están asociadas a la corteza. Los niveles fisiológicos de cortisol con su ritmo circadiano van a tener en las flechas azules, los efectos pleiotrópicos fisiológicos.

METABOLISMO DE LOS CARBOHIDRATOS Y PROTEÍNAS

Hígado:

Los efectos clásicos sobre el metabolismo de los carbohidratos a nivel del hígado son la producción de gluconeogénesis y glucogenólisis.

Gluconeogénesis: síntesis de glucosa llevada a glucógeno pero a partir de sustratos no carbohidratos, es decir, a partir de lípidos y proteínas. Las enzimas degradan proteínas hasta aminoácidos y degradan lípidos hasta triglicéridos y esos aminoácidos de las proteínas y triglicéridos de los lípidos, los pasa a glucógeno, almacena glucosa (Síntesis de glucosa a partir de precursores que no sean hidratos de carbono).

Glucogenólisis: degradación química del glucógeno para obtención de glucosa.

Los glucocorticoides promueven la formación de glucógeno pero también promueven la degradación de él para llevarlo a glicemia y de allí viene el efecto hiperglucemiante de los glucocorticoides.

Músculo estriado:

Los glucocorticoides tiene actividad sobre la musculatura estriada, el efecto glucogénico, degradándola y produciendo un efecto colateral llamado Miopatía esteroidea, por administración excesiva de glucocorticoides los pacientes hacen hipotrofia muscular, porque poseen un efecto hipotrofiante. Estos glucocorticoides terapéuticos tienen una actividad catabólica, hipotrófica, degradando la musculatura y promoviendo la gluconeogénesis, es decir le quita aminoácidos al músculo.

Por la hipotrofia muscular producida por la Miopatía esteroidea el paciente presenta una debilidad muscular extrema, que le impide hacer actividad física. Hay que hacer diagnóstico diferencial con procesos debilitantes como Guillain-Barré, que es el principal diagnóstico diferencial de la Miopatía esteroidea.

Metabolismo de lípidos:

Dentro de los otros efectos pleiotrópicos de los glucocorticoides esta la activación de movilización de ácidos grasos en nuestro organismo, la redistribución característica de grasas que se observa en el síndrome de Cushing, por la activación del péptido lipoquinético, se acumula grasas en la nuca, cara y área supraclavicular, siendo el aspecto físico del síndrome de Cushing, que es la expresión clínica de la actividad de las hormonas glucocorticoideas sobre el tejido adiposo.

Con revisar rápidamente las acciones fisiológicas del cortisol o glucocorticoides sobre el metabolismo de carbohidratos, proteínas musculares y lípidos se puede deducir gran parte de los efectos pleiotrópicos de los glucocorticoides.

ACCIONES ANTIINFLAMATORIAS E INMUNOSUPRESORAS

En el sistema inmunológico el glucocorticoide inhibe la parathormona (flecha arriba del cortisol) para que el sistema inmunológico haga su función fisiológica de defensa tanto por inmunidad celular como inmunidad humoral.

El sistema inmune está en armonía con el sistema nervioso simpático y parasimpático, de tal manera que está integrado el sistema hormonal, inmunológico y neurológico, esta es la base para la Psiconeuroinmunología, es una nueva disciplina que explica por qué los pacientes se deprimen por neoplasias o enfermedades graves.

Las células dendríticas, el monocito, el TNF-α, las IL-1 IL-2 e IL-6 y el INF-α, toda esta red de trabajo de citocinas son paralizadas en su mayoría por los glucocorticoides.

[Imagen extraída de Goodman & Gilman: Las bases farmacológicas de la terapéutica, 12e.]

Los glucocorticoides de uso tópico por lo general son halogenados tienen flúor o yodo. (Halógenos: Bromo, yodo, flúor y cloro).

BIOSÍNTESIS DE ESTEROIDES SUPRARRENALES

Los glucocorticoides tienen un colesterol que es incorporado con la dieta, con su estructura básica ciclopentanoperhidrofenantreno, sus 4 anillos básicos más sus verticales. Este colesterol es convertido a pregnenolona por la 20,22-desmolasa (CYP11A1) dentro de la mitocondria, luego puede ser llevada por diferentes vías enzimáticas, hacia los Mineralocorticoides por la 3β-hidroxiesteroide-deshidrogenasa (3β-HED) o por la vía enzimática del 17β-Hidroxilasa (CYP17) hacia los Glucocorticoides y Hormonas sexuales.

[Imagen extraída de Goodman & Gilman: Las bases farmacológicas de la terapéutica, 12e.]

Los mineralocorticoides actúan en el sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona (RAA) con retención de sodio, regulación de la presión arterial. La aldosterona está metida prácticamente en la misma ruta que la del cortisol, entender esto es lo que permite explicar que los glucocorticoides tiene importantes efectos mineralocorticoideos.

Los glucocorticoides utilizados como antiinflamatorios tienen actividad retenedora de agua y sodio, explicando su actividad promovedora de hipertensión.

Cuando se diga que algunos glucocorticoides tienen potencia mineralocorticoidea de 0, es un simplismo académico para su mejor compresión, no existe glucocorticoide sin actividad retenedora de sodio ni actividad pro-hipertensiva. Porque el cortisol estructuralmente y desde el punto de vista de síntesis química, está muy cerca de la aldosterona, del sistema RAA.

Desde el punto de vista histopatológico, están cerca los dos, también las hormonas sexuales, testosterona y estrógenos, porque la misma estructura la lleva a una conexión enzimática que deriva hacia estrógenos.

[Imagen extraída de Goodman & Gilman: Las bases farmacológicas de la terapéutica, 12e.]

Desde el punto de vista de síntesis química, (ver imagen de la pág anterior, extraída del G&G) permite ver la cercanía con esta hormona. El colesterol por acción enzimática se transforma en cortisol, pero simultáneamente ocurre la síntesis de aldosterona y la vía de las hormonas sexuales.

Esto es importante también porque explica el por qué los glucocorticoides tienen actividad retenedora de sodio, es decir actividad mineralocorticoidea, que es uno de los efectos colaterales principales, por esta actividad retenedora o por la actividad parecida a la aldosterona, ir aumentando los niveles de tensión arterial, agravándose la hipertensión arterial por el mecanismo Aldosterona Like y al mismo tiempo, una actividad catabólica sobre la musculatura estriada produciendo hipotrofia y miopatía esteroidea, pero existen unos primos hermanos de los glucocorticoides que son las hormonas masculinizantes (DHEA), Androstenediona, que se llaman esteroides anabolizantes.

Está de moda el uso de estas hormonas en los gimnasios, porque son unos esteroides que tienen efecto contrario, estos derivados de las hormonas sexuales tiene un efecto diferente siendo prácticamente similares, el cortisol posee un efecto catabólico, en cambio estas hormonas androstenedionas tienen un efecto anabolizante, hipertrofiante.

Los esteroides anabolizantes no son estudiados en este tema pero es importante nombrarlos por dos razones: Primero porque está muy de moda su abuso, hay fisicoculturistas que aplican empíricamente y son frecuentes las infecciones derivadas de la administración imprudente o ignorante de esteroides anabolizantes en los gimnasios. Segundo, estos esteroides anabolizantes tienen un papel muy limitado pero importante en medicina porque ellos son anabolizantes y son estimuladores del apetito.

Entonces existe un esteroide anabolizante llamado Megestrol-acetato para estimular el apetito del paciente oncológico, contrarrestando la hiperproducción de TNF-α que poseen.

El TNF-α antes de que se descubriera como citocina, cuando se percató de su existencia se llamó Caquectina, porque ese el efecto predominante del TNF-α. De tal manera que la hiperproducción de TNF-α en los pacientes oncológicos es la responsable de la anorexia, la catabolia, del enflaquecimiento de los pacientes. Entonces la manera de paliar el efecto catabólico, en otras palabras, de estimular el apetito a los pacientes oncológicos, es con el Megestrol-acetato, que es un esteroide anabolizante, que es importante nombrarlo porque esto es lo que se está usando ahorita en pacientes con cáncer y en pacientes VIH, le indicamos Megestrol-Acetato para que el paciente empiece a comer y pueda ganar peso, su otro uso es en fisicoculturismo.

El Megestrol son tabletas de 160 mg (MEGACE®) que son 6 tabletas al día, pero es un tratamiento costoso; en cambio el de Decanoato de nandrolona es relativamente más barato y accesible, se le prescribe una ampolla cada c/15 días intramuscular a los pacientes VIH, indicado como anabolizante y se utiliza para hipertrofiar. Este subconjunto de esteroides no es el tema pero se incorpora para que lo tengan presente y tengan una perspectiva amplia acerca de la información.

FORMA FISIOLÓGICA DE PRODUCCIÓN DEL CORTISOL

De manera fisiológica todo el mundo tiene un pico de cortisol entre 6:00 y 7:00 am que va bajando a través del día y a las 4:00 pm tenemos el segundo pico de cortisol. Este es el ritmo circadiano de producción de cortisol el cual puede ser alterado por pocas horas de sueño nocturno, sabiendo que este ritmo depende de la alternancia de luz y oscuridad. Es importante recordar esto, ya que en la terapéutica glucocorticoidea, a los pacientes se les fracciona la dosis diaria administrándole 2/3 de la dosis correspondiente a las 8:00 am y el otro 1/3 restante a las 4:00 pm; sabiendo que lo que se busca es simular el ritmo circadiano.

Desde el punto de vista fisiológico, la corteza suprarrenal segrega a las 8:00 am 16µg de cortisol y a las 4:00 pm solo 4µg. Entonces estos ritmos circadianos tienen sus máximos niveles a las primeras horas del día.

[Imagen extraída de Goodman & Gilman: Las bases farmacológicas de la terapéutica, 12e.]

Desde el punto de vista histopatológico, la corteza es una misma línea celular porque las células a medida que van madurando van cambiando fisiológicamente, fueron cambiando su patrón enzimático por lo tanto fueron pasando de isoenzima a citocrómicas que adquirieron producto del cambio de su metabolismo enzimático, citocrómico fueron obteniendo propiedades diferentes, se tiñeron de forma diferente y es por eso que la corteza suprarrenal tiene 3 zonas francamente diferenciadas desde la zona y cada zona va madurando, las zonas que producen cortisol que son blanco para la ACTH es la zona fasciculada, en cambio estas mismas células que durante un tiempo en la juventud probablemente fueron receptores de ACTH formaron parte del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal cambiaron su bioquímica y se hicieron blanco para ANGIOTENSINA II y POTASIO ahora forma parte del sistema RENINA ANGIOTENSINA ALDOSTERONA (RAA).

Se observa como el sistema RAA está muy cerca del cortisol y porque los glucocorticoides tienen actividad mineralocorticoidea parecido a la aldosterona, desde el punto de vista histopatológico.

Esto es importante porque la zona glomerulosa es receptora, responde al cambio del sistema renina-angiotensina II y cambios del potasio y la fasicular responde a niveles circadianos de ACTH.

EFECTO DE LOS GLUCOCORTICOIDES EN EL METABOLISMO INTERMEDIARIO

Ya vimos los efectos de glucocorticoides en metabolismo de carbohidratos, proteínas y lípidos. ¿Para qué? Los glucocorticoides por acciones moleculares pobremente comprendidas van a bloquear el acceso de glucosa al músculo para garantizar niveles altos en sangre para que alimenten al cerebro y corazón, de ahí su efecto hiperglucemiante. El efecto hiperglucemiante neto es que aumenta la gluconeogénesis, aumenta glucogenólisis y disminuye la entrada de glucosa al músculo.

Hay una entidad llamada Lipomatosis epidural, que es inducida por glucocorticoides aunque es muy poco frecuente, y consiste en el acúmulo de lípidos alrededor de la médula espinal, produciendo cuadros compresivos y paraparesia.

No sé sabe por qué, pero los pacientes VIH positivos que están recibiendo tratamiento que produce acumulación de lípidos, algunos hacen Lipomatosis epidural. Esta entidad se debe también a alteraciones en la migración de lípidos.

La gluconeogénesis es lo mismo que glucogenogénesis, aunque ese término no se usa mucho. La gluconeogénesis es una glucogenogénesis a partir de sustratos no carbohidratos.

Sobre el metabolismo del calcio, resumiendo en pocas palabras, los glucocorticoides hacen todo lo posible por desmineralizar el hueso, alteran el metabolismo del calcio, producen hiperparatiroidismo secundario, por lo que el paciente con terapia glucocorticoidea se desmineraliza y hace fracturas patológicas. Disminuyen la absorción de calcio, disminuyen el depósito de calcio en los huesos por estimulación de la actividad osteoclástica, que predomina sobre la osteoblástica, y aceleran la excreción de calcio por la vía renal.

Es importante saber que el esteroide se transporta por una globulina, no por la albúmina y que van a las células donde cumplirán su efecto, primordialmente al citoplasma.

Los glucocorticoides son un grupo de moléculas cuyos receptores son citosólicos, es decir, están en el citoplasma y no en la membrana de las células como ocurre con la mayoría de las drogas. Estos receptores que por la acción co-moduladora de la proteína de shock térmico (PST) y una inmunofilina (coenzima) estimulan al receptor de glucocorticoides y se le llaman proteínas chaperonas, este grupo de enzimas activa el receptor a nivel del núcleo y hay una alteración de la citoquinas, el cortisol tiene receptor citosólico y de membrana y resulta una activación térmica teniendo una Acción potente antiinflamatoria.

Clasificación Acción-Potencia Antiinflamatoria

Duración de Acción:

• Corta: Hidrocortisona actúa en pocas horas de 0-8 horas.
• Intermedia: Prednisone, Prednisolone y Metilprednisolona actúa entre 12-36 horas.
• Prolongada: Dexametasona actúa entre 36-72 horas.

Potencia glucocorticoidea o antiinflamatoria: es una unidad única, ejemplo: cortisol es 1 y comparado con la dexametasona es 25. Es importante para hacer las equivalencias, ejemplo Cortisol/Dexametasona 1:25.

Nota: ningún glucocorticoides tiene potencia 0.