Hola Steemians para continuar con los temas de trastornos de la coagulación, quiero hacer una revisión de los antiagregantes plaquetarios y anticoagulantes ya que estos agentes farmacológicos pueden ser usados en dichos trastornos como parte del tratamiento en complicaciones agudas o tratamiento preventivo (profilaxis).
Si la coagulación es “una” sola ¿por qué existen varios grupos de fármacos? el proceso de coagulación es algo complejo donde están involucrados diversos factores y además se cumple en dos etapas, debido a esto existen diversos blancos farmacológicos.
En el caso de la trombosis de origen arterial son mas útiles los antiagregantes plaquetarios, debido a que la función de las plaquetas y la integridad del endotelio (capa interna de los vasos sanguíneos) tienen un papel importante en la génesis de este tipo de trombos (coágulos).
Existen situaciones en las que el endotelio libera sustancias o favorece la fijación de las plaquetas a este; estas situaciones podrían ser lesiones del endotelio o placas de ateroma, luego de estar fijas las plaquetas estas se activan para luego “agregarse” con la consecuente activación de una enzima llamada trombina cuya función es la formación de la fibrina que es un componente importante de los trombos.
Entre las enfermedades causadas por la trombosis arterial están:
- Cardiopatías isquémicas: angina inestable e infarto del miocardio.
- Ictus: de origen trombotico.
- Enfermedad arterial periférica.
De J. Heuser JHeuser - Imagen del infarto agudo del miocardio, CC BY-SA 3.0, Enlace
Los anticoagulantes son más efectivos en las enfermedades por trombosis venosa, debido a que la cascada de coagulación (proceso por el cual hay formación de fibrina a partir de fibrinógeno) tiene mayor influencia en estos casos.
En mi Post anterior hablé sobre la trombosis venosa.
Antiagregantes plaquetarios
La etapa primaria de la coagulación, donde lo que ocurre es la <<adhesión, activación y agregación plaquetaria>>, acá e actuarán los antiagregantes plaquetarios
Al ocurrir un estimulo para la activación de las plaquetas (una lesión vascular), estas primero se fijan por medio de las glicoproteínas (antagonistas IIb/IIIa) y el factor von Willebrand, para luego producir sustancias como Tromboxano A2 (acido acetilsalicílico) y ADP (inhibidores del receptor ADP).
Ácido acetilsalicílico
Los icosanoides son un gran grupo de compuestos químicos formados por 20 átomos de carbono, son derivados del ácido araquidónico el cual es metabolizado por la enzima ciclooxigenasa, este grupo de compuestos químicos tienen un gran espectro de funciones biológicas y eso depende del tipo de icosanoide y del receptor, sus funciones van desde mediadores de inflamación a la secreción del moco gástrico, pero lo que nos importa acá es en la función en la agregación plaquetaria, mediada por el Tromboxano A2.
La función antiagregante plaquetaria del ácido acetilsalicílico consiste en la inhibición o bloqueo irreversible de la enzima ciclooxigenasa que se encuentra en las plaquetas, cuya función es convertir el acido araquidónico a tromboxano A2.
El ácido acetilsalicílico es muy usado para prevenir enfermedades como infarto agudo del miocardio e ictus a dosis bajas de 75mg diarios, ya que es económico y se ha demostrado ser muy eficaz en la mayoría de los casos. Se puede indicar a dosis más altas como 160mg cuando ya se presentan dichas enfermedades de manera que se disminuya la agregación plaquetaria más rápidamente.
Efectos secundarios
Estos dependen de la dosis, a mayor dosis mayores efectos secundarios. Son inertes a su acción terapéutica es decir pueden producir hemorragias al estar disminuida la acción de las plaquetas, también son gastrolesivos es decir causan lesiones a la mucosa gástrica ya que disminuyen la producción de moco gástrico cuya función es proteger a la mucosa, pueden producir broncoespamos en pacientes atópicos, a dosis muy altas pueden lesionar el riñón y el hígado.
Antagonistas ADP
El ADP es otra sustancia liberada por las plaquetas que actúa en un receptor llamado ”P2Y12” cuya función es la atracción y activación de las demás plaquetas, los fármacos antagonistas de ADP actúan en dicho receptor, bloqueándolo.
Tienopiridinas
Estas actúan de forma irreversible sobre el receptor P2Y12 además de eso son “pro-fármacos” esto quiere decir que por sí solos no son activos, necesitan ser bio-transformados por el hígado para poder realizar su efecto.
En este grupo se encuentran el Clopidogrel y el Prasugrel, siendo el segundo más potente, además de actuar más rápido por ser mejor absorbido, distribuido y metabolizado.
Las indicaciones son parecidas al del acido acetilsalicílico, pero en este caso el Prasugrel se usa más que todo en pacientes que van a ser intervenidos en alguna cirugía cardiovascular como parte del tratamiento de un infarto agudo del miocardio o colocación de prótesis vasculares, en cambio el Clopidogrel se indica más que todo en tratamientos preventivos a dosis de 75mg, pero en eventos agudos como sería el infarto se indican dosis de carga de 600mg con el fin de evitar la agregación plaquetaria de forma mucho más rápida.
De Vaccinationist - Estructura en 3D del Clopidogrel. PMID 24670650., CC BY-SA 4.0, Enlace
De Williamseanohlinger - Estructura en 3D del Prasugrel, Dominio público, Enlace
Imágenes unidas con Pain.
Efectos secundarios
Pueden tener efectos sobre la hematopoyesis disminuyendo asi la síntesis de las células sanguines, provocando anemia, disminución de los globulos blancos (en especial los neutrofilos) y disminución de las plaquetas (todo esto en conjunto se llama pancitopenia), pero esto es raro.
Lo más común es que aumente el riesgo de hemorragia, por su mismo efecto terapéutico. En especial el Prasugrel por ser el más potente.
Ticagrelor
Funciona inhibiendo al receptor P2Y12 al igual que los dos anteriores pero este lo inhibe de forma reversible y además no necesita ser metabolizado para ser un fármaco activo. El inicio del efecto terapéutico es más rápido pero también de menor duración.
Ya que el efecto es el mismo que los anteriores, sus indicaciones son iguales pero algunos estudios sugieren que es más seguro, por lo que se prefiere sobre los Tienopiridinas.
Antagonistas de los receptores de glicoproteínas IIb y IIIa
Las glicoproteínas IIb y IIIa se encuentran recubriendo a las plaquetas pero solo cumplen su función cuando estas se encuentran activadas, promueven la fijación de las plaquetas al endotelio del vaso sanguíneo lesionado con la ayuda del factor von Willebrand.
Estos tres fármacos a pesar de que tienen la misma función con respecto al bloqueo de estas glicoproteínas poseen sus diferencias.
El abciximab es un anticuerpo monoclonal que ataca directamente a las glicoproteínas IIb y IIIa en su estado activo, además de inhibir a dichas glicoproteínas también inhibe otros receptores que tienen que ver con la actividad inflamatoria de los glóbulos blancos, teniendo así actividad antiinflamatoria, muy importante en estos pacientes ya que la inflamación está relacionada con la activación plaquetaria promoviendo la formación de trombos.
El eptifibátido es una molécula proteica que bloquea las glicoproteínas IIb/IIIa por contener fragmentos de ”desintegrinas” que son unas proteínas que se encuentran el veneno de algunas serpientes que pueden inhibir la coagulación.
Hay un tipo de proteína muy común que regula la actividad de la fijación de ciertos compuestos en las células y esta es Arginina-glicina-ácido aspártico (RGD), la activación del RGD disminuiría lo que es la agregación plaquetaria.
El tirofibán es una molécula no proteica que imita a al RGD, por lo que inhibe la agregación plaquetaria.
Estos fármacos están indicados principalmente de forma intrahospitalaria, sobre todo cuando se debe realizar una cirugía coronaria de emergencia donde el paciente no pudo ser preparado adecuadamente con los antiagregantes plaquetarios mencionados anteriormente o en caso de pacientes de alto riesgo cardiovascular.
Efectos secundarios
Estos fármacos promueven la aparición de anticuerpos contra las plaquetas por lo que puede haber disminución de esta (trombocitopenia), además de esto el otro efecto importante es la hemorragia, también puede ocasionar lesión renal por lo que se debe disminuir las dosis cuando exista alguna situación que afecte la función renal.
Anticoagulantes
La mayoría de los anticoagulantes tienen como objetivo disminuir la síntesis de fibrina, clásicamente se clasifican en anticoagulantes orales o por vía parenteral.
Anticoagulantes por vía endovenosa
Heparina
La heparina es una molécula relativamente grande sulfatada presente en las células cebadas y en el endotelio vascular cuya función es mantener un equilibrio inhibiendo la coagulación a partir de la activación de la antitrombina.
La antitrombina es una enzima que cuya función es de regulación de la coagulación, evitando que exista un exceso de coagulación que podría terminar en una trombosis.
La heparina se une a la antitrombina provocándole un cambio conformacional haciendo que cumpla su función más rápidamente, lo que es inhibir el factor X activado, pero no inhibe la trombina como tal lo que hace es unirla a la antitrombina formando un complejo inhibitorio.
Además la heparina es capaz de aumentar la síntesis y liberación de otros factores reguladores de la coagulación como lo es el inhibidor de la vía del factor tisular que favorece la acción anticoagulante.
La heparina tiene ciertas deficiencias: se debe usar a dosis relativamente altas ya que a dosis bajas no hay suficiente heparina disponible para realizar la función deseada ya que se une a ciertos tejidos como el subcutáneo, también se une a células del sistema inmunitario como serian los macrófagos por lo que para poder ser eliminadas del organismo deben subir las dosis.
Otras deficiencia es que la acción anticoagulante varía de acuerdo al paciente porque realmente depende factores intrínsecos de cada quien, como sería las concentraciones de los factores a inhibir (por ejemplo el factor X activado).
Entre las sustancias que libera las plaquetas se encuentra el “factor plaquetario 4” el cual inhibe la heparina, en este sentido cuando hay trombos ya formados y estos tienen alto contenido de plaquetas hay disminución de la actividad de la heparina.
Por estas deficiencias se ha preferido usar la heparina de bajo peso molecular o heparina fraccionada
Efectos secundarios
Lo más común es la hemorragia se puede un antídoto llamado sulfato de protamina el cual fue aislado en el semen del salmón (interesante, ¿no?), también existe riesgo de trombocitopenia (disminución de las plaquetas) esto ocurre unas dos semanas después de iniciar el tratamiento con heparina, debido a la formación de anticuerpos contra las plaquetas.
También se ha descrito la osteopenia y luego osteoporosis ocasionando fracturas patológicas, debido a que la heparina favorece la actividad osteoclastica (aumenta la resorción ósea) y disminuye la osteoblastica (disminuye la formación de hueso).
Heparina de bajo peso molecular
El mecanismo de acción es el mismo, la activación de la antitrombina pero en este caso no formaría complejo inhibitorio antitrombina-trombina debido a que su tamaño no es suficiente para eso, tampoco aumenta la liberación de otros factores así que su mecanismo se centra solo en la inhibición del factor X activado mediante la antitrombina.
Esta heparina de bajo peso molecular o también llamada heparina fraccionada, es fabricada a partir de la heparina corriente la cual se somete a procesos enzimáticos que destruyen ciertos enlaces y de esta forma queda más pequeña.
By Walkerma - , CC0, Link
Efectos secundarios
Aumenta el riesgo de hemorragia, trombocitopenia y osteoporosis pero el riesgo es mucho menor que con la heparina común.
Fondaparinux
Tiene la misma acción que la heparina de bajo peso molecular, es una copia sintética de la fracción que se une a la antitrombina para activarla, pero demasiado corta para unir la antitrombina con la trombina. difiere con la heparina de bajo peso molecular en la farmacocinética (especialmente en la biodisponibilidad y la vida media).
Inhibidores directos de la trombina
Estos son: Argatrobán, bivalirudina, Lepirudina y desirudina, actúan directamente inhibiendo a la trombina, disminuyendo la síntesis de fibrina. Este grupo de fármacos difieren entre ellos más que todo en la farmacocinética y son indicados principalmente como alternativas a otros fármacos.
Todos estos fármacos en general están indicados en casos de tromboembolismo, trombosis venosa profunda, profilaxis durante el embarazo, en pacientes sometidos a diálisis, infarto agudo del miocardio, etc.
Anticoagulantes por vía oral
Los primeros anticoagulantes orales fueron los inhibidores de la vitamina K, existen otros como el ravoroxaban, apixaban y edoxabán que actúan más bien inhibiendo al factor X activado y el dabigatran que actúa inhibiendo la trombina.
Anticoagulantes cumarinicos:
De este grupo el más importante es la warfarina, cuyo mecanismo de acción es la inhibición del proceso por el cual la vitamina K activa a los factores de la coagulación que dependen de él, esto lo hace al bloquear la la epoxido reductasa de vitamina K.
La warfarina tarda cierto tiempo en hacer efecto ya que empieza a inhibir a las proteínas de la coagulación que son sintetizadas de novo y no a las circulantes por lo que hay que esperar el recambio de estas, por eso no se indica en situaciones agudas, o hay que acompañarla con otro anticoagulante como las heparinas.
Imagen elaborada por el autor
Se indica a dosis de 5 a 10mg y hay que tener una vigilancia de los tiempos de coagulación (tiempo de protrombina, un estudio de laboratorio) para determinar si es efectivo.
Además se tienen que disminuir las dosis en pacientes con ciertas condiciones genéticas que disminuyan su eliminación del organismo.
Su efecto secundario más común es la hemorragia pero también se ha descrito la necrosis cutánea, esto puede aparecer en pacientes con alteraciones congénitas de algunos contra factores de la coagulación como serian en la proteína S o C, se debe a trombosis en la micro circulación.
En caso de la aparición de estos efectos adversos, se puede usar como antídoto vitamina K.
Nuevos anticoagulantes orales
Conclusiones y datos interesantes
- En caso de que se te hayan indicado alguno de estos tratamientos seguir las indicaciones de tu médico, con respecto a las dosis y horarios de toma.
- Es importante reconocer lo complejo que son estos fármacos por lo que deben ser usados bajo estricta vigilancia medica, no auto-medicarse.
-Algunos de estos fármacos vienen de la naturaleza, por ejemplo la heparina es extraída del intestino de cerdo y su antídoto del semen de salmón. - El ácido acetilsalicílico de un árbol, el sauce blanco.
- La warfarina fue elaborada inicialmente como veneno para ratas, extraído de un compuesto que se produce por el trébol dulce putrefacto.
Referencias
- Fauci AS, et al. Harrison’s principles of internal medicine. Vol 2. 19th ed. New York: McGraw Hill; 2015
- Brunton L, et al. The pharmacological basis of therapeutics. 13th edition. EEUU: McGraw Hill; 2018
- Bertram G, et al. Farmacologia basica y clinica katzung. 13a edicion. EEUU: McGrawHill; 2016