En esta gráfica podemos observar una enfermedad 100% genética como es la fibrosis quística y un proceso que es 100% ambiental; alguien que se fracture una pierna. En realidad dependiendo del ambiente en que yo coloque a esta paciente con fibrosis quística va a tener un fenotipo más severo o menos severo. Si yo lo pongo en un ambiente que está plagado de bacterias le va a dar más neumonía y va a tener un fenotipo más severo. Si yo lo pongo en un ambiente muy aislado de bacterias a lo mejor le va mucho mejor, entonces a pesar de que es mono génica el ambiente está funcionando de alguna u otra manera. Y esta otra; pierna rota suena a fractura, todo el mundo que lancemos de un tercer piso se va a fracturar verdad? Tiene que fracturarse. O que tiene un accidente de tránsito severo seguramente algún hueso se fractura, pues resulta que a veces hay personas que tienen accidentes de tránsito muy severo y a veces no se fracturan.
Ejemplo: al hacer un ejercicio se lanzan 100 personas de un 3er piso; las 100 personas se fracturarían? No, porque en realidad hay factores genéticos que hacen que algunas personas tengamos los huesos más débiles y otras más fuertes.

No todos tenemos la misma fortaleza ósea, también hay factores ambientales que causen esto, el que hace ejercicios tiene los huesos más fuertes que el que no lo hace, y eso es ambiental. Pero también hay componentes genéticos para tener fortaleza o debilidad ósea. Incluso hay enfermedades genéticas que producen huesos frágiles.

Otro ejemplo: fibrosis quística fenilcetonuria, es una enfermedad que es mono génica y causa un fenotipo que principalmente tiene retardo mental, resulta que tiene tratamiento, si yo le doy una dieta libre de fenilalanina al paciente no le va a dar retardo mental, o sea yo quito el fenotipo químico solamente modificando la dieta. Entonces algo 100% genético lo puedo convertir en algo 100% ambiental.

TIPOS DE HERENCIA MULTIFACTORIAL

1. Rasgos de variación continua. (cuantitativo)
2. Rasgo umbral (discreto o cualitativo)
3. Enfermedades comunes de la vida adulta.

EJEMPLOS DE ENFERMEDADES MULTIFACTORIALES

• Defectos Congénitos: Labio y/o paladar hendido, DCTN.
• Cáncer: Incluye intestino, mama, ovarios, estómago, melanomas, otros.
• Respiratorias: Asma, alergias, enfisema.
• Muscular/Esquelético: Artritis, reumatismo, osteoporosis.
• Condiciones De La Piel: Psoriasis, eczema.
• Cardiovascular: HTA, algunas causas de enfermedad cardíaca, hipercolesterolemia.
• Metabólicas: Diabetes.
• Enfermedad Mental: Esquizofrenia, Psicosis maniaco depresiva.

GRADOS DE RELACIÓN Y GENES EN COMÚN

Es importante saber que tantos genes hay en común, ya que eso explica muchas de las cosas que pasan en herencia multifactorial. Mientras más cerca se esté del paciente afectado a nivel generacional, se comparten más genes y por lo tanto se tiene más carga genética para tener la enfermedad.

[Imagen del autor]

Debemos saber que del 100% de los primos-hermanos que se casan solamente el 5% de los hijos tiene probabilidad de nacer con malformaciones. Y las enfermedades que se transmiten entre primos hermanos, son enfermedades mono génicas las cuales son muy severas.

RIESGO DE RECURRENCIA

Imagen extraída de la clase

Entonces vamos a observamos como una población aumenta de 0.001 a 0.032 en parientes de 1er grado, a 0.006 en parientes de 2do grado y a 0.002 en parientes de 3er grado.

Por supuesto las enfermedades multifactoriales no varían entre los parientes de 1er, 2do, 3er grado. En las mono génicas si es recesivo se sabe que el riesgo lo tienen solamente los hijos de los padres portadores y es 25% y en los dominantes si es 50% en cualquiera de la generación que alguno de los padres sea enfermo.

Una investigadora hizo un cálculo matemático para saber qué cantidad de riesgo tienen los parientes de 1er grado conociendo el riesgo que tiene esa malformación o esa enfermedad en la población y ella demostró que la raíz cuadrada de riesgo en la población explica exactamente el riesgo en los pacientes de 1er grado. Incluso hizo un estudio en cardiopatías congénitas y aplico la formula y busco que era lo que se esperaría por la formula que tuvieran los parientes de 1er grado, y además estudio todos los parientes de 1er grado en todos los pacientes que tuvieran cardiopatía congénita multifactorial y encontró que en los resultados no hubo diferencia significativa.
Por lo tanto esta fórmula explica el riesgo en los parientes de primer grado; la raíz cuadrada del riesgo en la población.

El número de afectados en la familia también aumenta el riesgo, no es lo mismo tener un solo pariente afectado a tener 2 o 3 parientes afectados.

CONCORDANCIA Y DISCORDANCIA

Es una manera de sospechar cuan frecuente se aprecia la enfermedad cuando se están sometidos al mismo ambiente.

Esto se utiliza para calcular que tanto peso tiene el componente genético y el componente ambiental. Porque por supuesto los monocigotico y los dicigoticos comparten algo y difieren en algo, en las malformaciones congénitas ellos comparten el mismo ambiente desde que se fecundan hasta que nacen están en el mismo vientre materno, tanto los monocigoticos como los dicigoticos. Pero los monocigoticos comparten 100% un genoma, los dicigoticos solo el 50% de un genoma. Esto es valido para las enfermedades de rasgo umbral que para las de vida adulta.

1. RASGOS DE VARIACIÓN CONTINUA (CUANTITATIVO):
Todo lo que podemos medir, Por ejemplo: Talla, Peso, Inteligencia. Aquí la normalidad o la anormalidad la calculamos en una grafica que se llama la curva de Gauss. Y por convencionalismo se consideran normales los que están entre 5% y 95% a veces siendo un poquito más estrictos se puede ir de 3% hasta 97% eso quiere decir que las personas que están en el 3% más bajo los llamo talla baja, los que están en el 3% más alto los llamo talla alta, todo los demás los llamo normales.

Fuente; Estudio de la Herencia Poligénica. Rev Univ Autónoma del Estado de Hidalgo

2. RASGO UMBRAL:
Aquí también hay una curva normal, a diferencia del anterior aquí las personas son normales hasta que llegan a un umbral, todos los que están por encima del umbral tienden a sufrir malformaciones, todos los que están por debajo del umbral son sanos. Aquí se aplica por ejemplo labio y paladar hendido que ya lo había mencionado es de tipo umbral. Todas las malformaciones congénitas que son multifactoriales son de tipo umbral. Es decir, una persona no tiene una poquito de labio paladar hendido, o tiene labio paladar hendido o no lo tiene.

Las Enfermedades Multifactoriales De Tipo Umbral son:

• Defectos de cierre del tubo neural DCTN.
• Labio y paladar hendido.
• Paladar hendido medio.
• Estenosis pilórica.
• Algunas cardiopatías congénitas.

En todas las malformaciones congénitas, se debe tomar en cuenta que hay patrones de herencia mono génica, cromosómica y ambiental que pueden producir la malformación. La enfermedad multifactorial, es un diagnóstico por descarte, Primero se debe tener la seguridad de que no se trate de una enfermedad mono génica, cromosómica y ambiental luego de descartar esto se puede decir que es una enfermedad multifactorial.
Por ejemplo la rubeola causa sordera en el paciente, retardo mental, problemas de visión pero esto no es multifactorial, es ambiental.

Fuente; Centro para el control y Prevención de enfermedades CDC

Aquí tenemos uno de los tipos más severos de Defecto del cierre del tubo neural, la Anencefalia, no se cierra el neuroporo anterior y al suceder esto, no se produce prácticamente nada de la masa encefálica y tampoco se forma el cráneo.

Mielomeningocele, también por defecto del cierre del tubo neural.

Fuente; EcuRed

Antiguamente se decía que el tubo neural se cerraba desde la porción central media, y como una especie de cremallera se iba cerrando hacia el neuroporo posterior y el neuroporo anterior, es decir, un solo cierre. Actualmente, se sabe que los cierres son múltiples.

Uno de los factores ambientales causantes del DCTN es el déficit de acido fólico, ya que este previene los DCTN, el ácido fólico tiene un papel preponderante en esta malformación. El tubo neural se cierra a la 4ta semana de gestación, por esto es recomendable comenzar a consumir acido fólico 3 meses antes de quedar embarazadas, ya que tarda este tiempo en normalizarse, entonces toda mujer en edad fértil que esté buscando embarazarse o no, debe tomar ácido fólico en una dosis de 400mc/gr diario.

La Espina bífida oculta, es el menos severo de todos, simplemente hay una falta de fusión de las apófisis espinosas posteriores. La apófisis espinosa posterior es una sola, y se forma de 2 procesos laterales que se cierran alrededor de la médula

Labio y paladar hendido

Fuente; Mayo Clinic

• Una de las malformaciones congénitas más comunes.
• Ocurre en ~ 1/1000 en Caucásicos.
• 60-80% de masculinos afectados.
• Causado por falla de fusión de los procesos frontales con el proceso maxilar alrededor de 35 días de gestación.
• Monocigóticos concordancia ~30%, Dicigóticos ~5%.

El labio leporino no es completamente genético, ya que a pesar de ser gemelos idénticos el 60% no nacen con la misma malformación. Si fuera únicamente genético, deberían ser concordantes en un 100% de las veces. Pero hay componentes no genéticos que no son conocidos bien todavía, que están predisponiendo a que aparezca la malformación.

CARACTERÍSTICAS DE LA HERENCIA MULTIFACTORIAL

• El riesgo de recurrencia aumenta mientras más afectados hay en la familia.
• El riesgo de recurrencia aumenta con la severidad de la malformación.
• La consanguinidad aumenta el riesgo.
• El riesgo de recurrencia disminuye mientras más lejanía generacional tenga con el afectado.
• Si ambos sexos tienen diferencias en las frecuencias, el sexo menos frecuente, si está afectado, es más probable que tenga un hijo afectado con el sexo más probable.
• El riesgo en parientes de primer grado, determinado a partir de estudios familiares, es aproximadamente la raíz cuadrada del riesgo poblacional
• El riesgo de recurrencia se incrementa cuando los padres son consanguíneos.

TRASTORNOS FRECUENTES DEL ADULTO

Los trastornos crónicos frecuentes del adulto que muestran agregación familiar y se comportan como rasgos multifactoriales con umbral, en los que el ambiente en su expresión parece ser mucho mayor que para otras enfermedades genéticas.

Entre ellos tenemos:

• Enfermedad arterial coronaria
• Obesidad
• Diabetes mellitus
• Hipertensión
• Glaucoma
• Defectos bipolares
• Esquizofrenia

Aquí el factor ambiental juega un papel preponderante porque una persona puede tener todos los factores genéticos para ser obeso pero si tiene bastante fuerza de voluntad y vive con una dieta hipocalórica toda su vida y hace bastante ejercicio, puede mantenerse en control y no ser obeso.

Igualmente la diabetes tiene un componente genético importante pero si tiene una dieta hipocalórica y ejercicio no dispara la enfermedad. Para que una persona sea obesa tiene que consumir más calorías de las que necesita.

En cuanto a la Esquizofrenia ya tiene la predisposición genética pero también el ambiente lo determina, como por ejemplo estar sometido a un estrés extremo.

Referencias

• Genética humana: fundamentos y aplicaciones en medicina. Alberto Juan Solari. Editorial Panamericana. 3ed
• Rev Universidad Autónoma de Estado de Hidalgo. Estudio de la Herencia Poligénica
• EcuRed. ecured@idict.cu
• CDC. Spina Bifida and Anencephaly Before and After Folic Acid Mandate --- United States, 1995--1996 and 1999—2000. - - MMWR. May 7, 2004 / 53(17);362-365.
• Apuntes de clase. Herencia multifactorial