Las vacunas Covid-19 no evitan que las personas se contagien de la variante Delta predominante y la transmitan a otros
9 de septiembre de 2021
Nina Pierpont, MD, PhD
ninapierpont@protonmail.com
Nina Pierpont se graduó en la Universidad de Yale (licenciada en biología), con un máster y un doctorado por la Universidad de Princeton en biología de la población/biología evolutiva/ecología, y el título de doctora por la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins. Ha sido profesora adjunta de Pediatría en el Colegio de Médicos y Cirujanos de la Universidad de Columbia. En la actualidad, ejerce la medicina privada en el norte del estado de Nueva York y se especializa en medicina del comportamiento.
Resumen ejecutivo:
- Excelentes trabajos de investigación científica publicados en agosto de 2021 demuestran claramente que las vacunas actuales no previenen la transmisión del SRAS-CoV-2.
- Las vacunas tienen dos objetivos:
- Proteger a la persona vacunada contra la enfermedad.
- Para evitar que las personas sean portadoras de la infección y la transmitan a otras.
- Si un número suficiente de personas se vacunan o se vuelven inmunes, se espera que la enfermedad deje de circular. A esto le llamamos inmunidad de rebaño.
- En el camino hacia la inmunidad de rebaño, existe la suposición de que las personas inmunizadas pueden formar agrupaciones o grupos seguros dentro de los cuales nadie es portador o transmite el virus.
- Desgraciadamente, este último supuesto (2.b.ii) ya no es cierto con la nueva variante del SARS-CoV-2, Delta (B.1.617.2), que ahora representa prácticamente todos los casos en el mundo.
- Delta es más infecciosa que la cepa Alpha (B.1.1.7) que prevaleció en el Reino Unido de enero a mayo de 2021 (y en los Estados Unidos de marzo a junio de 2021), lo que significa que Delta se transmite más fácilmente de persona a persona que la cepa dominante anterior.
- La infecciosidad está correlacionada con la alta carga viral (véase la sección 5, más adelante).
- Desde su origen en la India, Delta se ha disparado hasta dominar casi por completo las cepas víricas de COVID-19 en todo el mundo en cuestión de meses, ya que se propaga con mucha facilidad e infecta tanto a personas vacunadas como no vacunadas.
- Nuevas investigaciones realizadas en múltiples entornos muestran que Delta produce cargas virales muy elevadas (es decir, la densidad del virus en un hisopo nasofaríngeo, tal como se interpreta a partir de los números del umbral del ciclo de la PCR).
- La carga viral es mucho mayor en las personas infectadas con Delta que en las infectadas con Alfa.
- Las cargas virales con Delta son igualmente altas tanto si la persona ha sido vacunada como si no.
- La carga viral es un indicador de infectividad. [13,14] Cuanto más virus tenga uno en la nariz y la boca, más probable es que esté en las gotitas y secreciones respiratorias de este individuo, y que se propague a otros.
- Debido a la evolución del propio virus, todas las vacunas autorizadas en la actualidad (todas ellas basadas en la secuencia proteica de la espiga de la cepa original de Wuhan) han perdido su capacidad de cumplir el propósito de la vacuna 2(b), arriba, "Evitar que las personas sean portadoras de la infección y la transmitan a otras".
- Los mandatos de vacunación quedan así desprovistos de su justificación, ya que vacunar a un individuo ya no detiene, ni siquiera frena, su capacidad de adquirir y transmitir el virus a otros.
- En Delta, la inmunidad natural es mucho más protectora que la vacunación. Todas las severidades de la enfermedad COVID-19 producen niveles saludables de inmunidad natural.
Las pruebas documentales:
A continuación se presentan tres estudios cuyas conclusiones y datos respaldan las afirmaciones anteriores:
(A) El primero es del Departamento de Salud de Massachusetts y de los CDC, publicado el 6 de agosto de 2021 en el Informe Semanal de Morbilidad y Mortalidad de los CDC. En julio de 2021 se produjo un brote de COVID-19 en Provincetown, Massachusetts, durante dos semanas de reuniones públicas al aire libre y en espacios cerrados con gran afluencia de público. El estudio se centra en los 469 casos entre los residentes de Massachusetts que asistieron. [1] Todos los aislados con secuencias genéticas exitosas (120) eran la variante Delta.
346 de los casos en residentes de Massachusetts (74%) se produjeron en personas totalmente vacunadas que habían recibido un ciclo de 2 dosis de la vacuna BioNTech/Pfizer o Moderna, o una dosis única de la Johnson & Johnson. La cobertura de la vacuna en ese momento entre todos los residentes de Massachusetts era del 69%. Esto sugiere que las personas vacunadas se infectaron con la misma frecuencia que las no vacunadas en este brote.
No conocemos el porcentaje de vacunación entre los asistentes reales al festival que eran residentes de Massachusetts, pero podemos suponer, dada la demografía del festival, que fue la media del estado (69%) o superior. Tampoco conocemos el número total de residentes de Massachusetts que asistieron. Ambas cifras serían necesarias para determinar los valores reales de la eficacia de la vacuna en este brote.
Sin embargo, no podemos esconder bajo la alfombra el alto porcentaje de personas vacunadas en la muestra de infectados tan fácilmente como lo hacen los autores, cuando dicen: "A medida que aumenta la cobertura de vacunación a nivel de la población, es probable que las personas vacunadas representen una mayor proporción de casos de COVID-19" (p. 1061). Esto es cierto, pero aún así, si la vacuna es protectora, encontraríamos que los casos vacunados están subrepresentados en una muestra de la enfermedad en comparación con el número de vacunados en toda la población de asistentes. Lo mejor que podemos decir en este festival es que la vacunación no era protectora contra la infección, porque la proporción de vacunados en la muestra (74%) está en el mismo rango numérico que la proporción de vacunados, 69% o más.
Entre los 346 casos que ya estaban vacunados, el 79% eran sintomáticos, informando de tos, dolor de cabeza, dolor de garganta, dolores musculares y fiebre. Cuatro de estas personas vacunadas e infectadas (1,2%) fueron hospitalizadas. Ninguno murió. El resto de los casos vacunados no informaron de síntomas.
Entre los 123 casos no vacunados o parcialmente vacunados, uno fue hospitalizado (0,8%) y ninguno murió. No se informó del porcentaje con síntomas.
Se descubrió que los casos vacunados y no vacunados tenían cargas virales muy similares (en una muestra de 127 y 84 casos, respectivamente). Esto significa que las pruebas de PCR mostraron que las personas infectadas vacunadas y no vacunadas portaban cantidades similares de virus en sus vías respiratorias superiores en el momento del diagnóstico y, por tanto, eran igualmente infecciosas.
(B) El siguiente estudio, publicado el 10 de agosto de 2021, examina el fenómeno de la carga viral Delta con mucho más detalle, y muestra claramente que las personas vacunadas pueden infectarse y transmitir la infección a otras personas vacunadas. El Hospital de Enfermedades Tropicales de la ciudad de Ho Chi Minh, en el sur de Vietnam, cuenta con unos 900 empleados, incluida una Unidad de Investigación Clínica de la Universidad de Oxford. Todo el personal del hospital fue vacunado con la serie de dos dosis de la vacuna Oxford-AstraZeneca en marzo y abril de 2021, y luego se inscribió en un estudio posterior a la vacunación. Por lo tanto, se disponía de una gran cantidad de información detallada cuando se produjo el brote. [2]
Todo el personal del hospital dio negativo en la PCR para el SARS-CoV-2 a mediados de mayo de 2021. El caso índice (primer caso conocido en un clúster) enfermó levemente el 11 de junio y tuvo una PCR positiva con una alta carga viral. A continuación, se volvió a realizar la prueba a todo el personal. Inmediatamente se identificaron 52 casos más. Diez más tenían cargas virales elevadas, siendo algunos de ellos personal que compartía oficina con el caso índice. Todos los casos adicionales no presentaban al principio ningún síntoma.
A continuación, se cerró el hospital. Durante las dos semanas siguientes, se identificaron 16 casos adicionales en estudios posteriores de PCR. 62 de los 69 casos positivos a la PCR participaron en este estudio del brote.
Cuarenta y siete (76% de los 62 sujetos) desarrollaron síntomas respiratorios, tres de ellos con neumonía en la radiografía de tórax y uno que requirió tres días de oxígeno por cánula nasal (ésta es la forma menos intensiva de oxigenoterapia). Todos se recuperaron completamente.
Los picos de carga viral en este grupo totalmente vacunado e infectado fueron, de media, 250 veces mayores que los picos de carga viral con las variantes más antiguas al principio de la pandemia (marzo-abril de 2020), cuando nadie estaba vacunado. Esto es una forma de comparar la biología de las propias variantes: el virus Delta ha adquirido la capacidad de replicarse enormemente en el tracto respiratorio superior, independientemente de la vacunación, haciéndose así más infeccioso.
En el brote actual, las cargas virales (y, por tanto, la infecciosidad) alcanzaron su máximo en los 2-3 días anteriores y posteriores al inicio de los síntomas.
Todos los aislados secuenciados eran la variante Delta. Las secuencias genéticas del personal del hospital eran más similares entre sí que con los aislados contemporáneos de la ciudad en general o de partes más lejanas del país. Esto significa que es probable que el virus se propagara entre el personal del hospital (totalmente vacunado) a partir de un único miembro del personal infectado (y vacunado) que lo trajo del exterior. Dada la dinámica de los síntomas y la positividad entre el personal, está claro que los miembros del personal asintomáticos o presintomáticos, así como los sintomáticos, estaban infectando a otros.
Las pruebas de PCR siguieron siendo positivas hasta 33 días después del diagnóstico (con una media de 21 días). Las comparaciones de casos y controles mostraron que los miembros del personal con títulos más bajos de anticuerpos neutralizantes después de la vacunación y en el momento del diagnóstico tenían más probabilidades de infectarse. Sin embargo, no hubo correlación entre los niveles de anticuerpos inducidos por la vacuna en el momento del diagnóstico y la carga viral o el desarrollo de síntomas respiratorios.
(C) El tercer estudio es un análisis de la vigilancia en curso del SRAS-CoV-2 en toda la población del Reino Unido, cuyo objetivo principal es seguir los cambios en la eficacia de la vacuna. En el estudio del Reino Unido, las pruebas de PCR se realizan en miembros de hogares seleccionados al azar en todo el Reino Unido, siguiendo un programa predeterminado que ignora los síntomas, la vacunación y la infección previa. El análisis actual se publicó el 24 de agosto de 2021 y se resumió en un comentario en el British Medical Journal el 19 de agosto de 2021. [3, 4]
El estudio incluye medidas de la carga viral o "carga" bajo el predominio Alfa y Delta. Mientras que Alfa fue la cepa dominante en el Reino Unido (de enero a mediados de mayo de 2021), la vacunación o la enfermedad previa por COVID-19 redujeron fuertemente la carga viral en comparación con las personas no vacunadas que nunca habían tenido COVID-19.
El tamaño de la muestra fue grande y aleatorio, obtenido como se ha descrito anteriormente. Se encontraron 12.287 nuevos positivos por PCR en el periodo de predominio Alfa, de los cuales el 88% no estaban vacunados y no tenían evidencia de infección previa. Sólo el 0,5% de los nuevos positivos procedían de personas totalmente vacunadas, y un 0,6% de personas con infección previa por COVID-19. Dado que se trata de una muestra grande y aleatoria y que los porcentajes de vacunación aumentaron drásticamente en el Reino Unido a lo largo de este periodo, podemos afirmar sin temor a equivocarnos que la vacunación y la infección previa protegieron mucho contra la infección por la variante Alfa. Prácticamente todas las nuevas infecciones se produjeron en personas no vacunadas.
Después de mediados de junio de 2021, cuando más del 92% de los positivos de la PCR en el Reino Unido eran Delta, las diferencias en la carga viral entre los vacunados, los no vacunados y las personas con la enfermedad COVID-19 en el pasado casi desaparecieron. Las cargas virales en los tres grupos eran mucho más altas que con Alpha, lo que indica una mayor infectividad. Un mayor número de personas vacunadas mostraban ahora síntomas cuando daban positivo, lo que también se correlacionaba con la carga viral.
Durante el periodo de predominio delta, la muestra fue de 1939 nuevas pruebas de PCR positivas. De ellas, el 17% (326) eran de personas no vacunadas sin enfermedad previa de COVID-19, el 1% (20) eran no vacunados con evidencia de enfermedad previa, y el 82% (1593) estaban totalmente vacunados. Este es aproximadamente el porcentaje de la población del Reino Unido que estaba vacunada para el 18 de agosto de 2021, cuando el 75-83% de los residentes del Reino Unido estaban totalmente vacunados y el 84-89% habían recibido al menos una dosis. [5]
Al igual que el estudio de Massachusetts mencionado anteriormente, esto sugiere que la nueva variante Delta infecta a personas vacunadas y no vacunadas con la misma probabilidad. Pasar de un 0,5% de nuevas infecciones muestreadas al azar en personas vacunadas (bajo Alfa) a un 82% (bajo Delta) en varios meses, cuando la población está cada vez más vacunada, son cifras extraordinarias.
Si la vacunación sigue siendo eficaz en la prevención de la infección, esperaríamos que la proporción de infecciones en una muestra de población aleatoria fuera menor que la proporción de la población vacunada. Si el 82% de las pruebas positivas obtenidas al azar se producen en personas vacunadas, y alrededor del 82% de las personas están vacunadas, entonces la vacunación no está reduciendo la probabilidad de infección en absoluto. La eficacia en la prevención de la infección se ha convertido en cero.
El estudio del Reino Unido aborda la eficacia de la vacuna de forma mucho más compleja que las cifras directas que presento aquí. Los autores concluyen que las dos primeras vacunas aprobadas en el Reino Unido
(BioNTech/Pfizer y Oxford-AstraZeneca) han perdido algo de eficacia contra Delta en comparación con Alfa. Pero ambas vacunas, sostienen, siguen siendo sustancialmente eficaces para evitar que las personas se infecten con la cepa Delta, en un rango del 67 al 80%. Si este es el caso, ¿por qué el 82% de su muestra aleatoria de nuevas pruebas de PCR positivas era de personas vacunadas?
Si una vacuna reduce el riesgo de infectarse en dos tercios (67%), esperaríamos que la proporción de vacunados en la muestra positiva fuera menor que la proporción de vacunados en la población. Digamos que empezamos con 1.000 personas en el país, de las que tomaremos una muestra aleatoria de 100. El país está vacunado en un 80%. Esto significa que en nuestra muestra de 100 tenemos 80 personas vacunadas y 20 sin vacunar. Digamos que el virus ha infectado al 10% de las personas a lo largo del periodo de muestreo, o 10 casos en total. Si 8 de los infectados se encuentran entre los vacunados, y 2 en los no vacunados (80% y 20% de los positivos, coincidiendo con la proporción de vacunados y no vacunados en la población), la vacuna no ha supuesto ninguna diferencia en cuanto a la posibilidad de infectarse (0% de eficacia). Si la vacuna tiene una eficacia del 67%, los casos del grupo vacunado se reducirían en 2/3 a 2,67 casos, y el total de casos sería sólo de 4,67 (2,67 vacunados y 2 no vacunados). Esto significa que sólo 2,67/4,67 o el 57% de los casos estarían en el grupo vacunado, y el 43% en el no vacunado. (Podemos volver a que el 10% en general sea positivo sólo utilizando las proporciones, lo que arroja 5,7 casos entre los vacunados y 4,3 entre los no vacunados).
Por ello, la proporción de vacunados en la muestra infectada, muy cercana a las proporciones de vacunados en la población total, es incompatible con las cifras de eficacia generadas por los autores. Me parece -como en el estudio de Massachusetts- que la vacuna no está disminuyendo la susceptibilidad a la infección en absoluto , y que en realidad está en algún lugar entre una ligera (insignificante) disminución de la susceptibilidad y un ligero aumento de la susceptibilidad a la variante Delta.
El estudio del Reino Unido es claro en cuanto a que la carga viral (y por lo tanto la infecciosidad para otros) es mucho mayor con Delta que con Alpha, y que, con Delta, la carga viral y la infecciosidad son iguales en las personas infectadas vacunadas y no vacunadas.
Discusión #1:
Estos tres estudios diferentes en tres países con tres métodos diferentes de muestreo de la población produjeron el mismo resultado: con la cepa Delta actual y dominante, las personas vacunadas se infectan y llevan la misma cantidad de virus infeccioso en sus vías respiratorias superiores cuando se infectan que las personas no vacunadas. La reproducibilidad de este hallazgo lo convierte en una conclusión muy sólida.
El estudio realizado en Vietnam muestra claramente que las personas infectadas y vacunadas transmiten la infección a otras.
Bajo la actual dominancia de la variante Delta, estar o no vacunado no influye en un determinante principal de la infecciosidad: el tamaño de la carga viral transportada en la nariz y la boca de una persona infectada. Además, tanto los vacunados como los no vacunados se infectan en cantidades significativas, aproximándose a las proporciones de vacunados y no vacunados en la población.
La justificación de los mandatos -que cada individuo tiene la responsabilidad de vacunarse para limitar la propagación del virus a otros- queda así seriamente o incluso fatalmente socavada. La decisión de vacunarse, bajo el predominio del Delta, se ha convertido en algo totalmente personal , que sólo afecta a la salud y el bienestar futuros del individuo que recibe la vacuna.
Culpar a los no vacunados de la rápida propagación de la variante Delta no tiene ningún mérito, ya que tanto los infectados vacunados como los no vacunados son igualmente infecciosos para los demás , y los vacunados y los no vacunados están representados en las muestras de enfermedad en proporción a su representación en la población general, lo que demuestra que tienen la misma probabilidad de infectarse.
Estos resultados también igualan a los vacunados y a los no vacunados en cuanto a la cuarentena, la exclusión basada en la vacuna o el uso de mascarillas.
La variante Delta ha cambiado por completo nuestras expectativas sobre los efectos de la vacunación en la contención del virus del SARS-CoV-2.
¿Qué pasa con la inmunidad natural de una infección previa por COVID-19?
¿Qué pasa con la inmunidad natural de una infección previa por COVID-19, con respecto al cambio de cepa del virus? Un estudio israelí publicado el 25 de agosto de 2021 muestra poderosamente que "la inmunidad natural [de una infección previa por COVID-19] confiere una protección más duradera y fuerte contra la infección, la enfermedad sintomática y la hospitalización causada por la variante Delta del SARS-CoV-2 en comparación con la inmunidad inducida por la vacuna BNT162b2 [BioNTech/Pfizer] de dos dosis". Si una persona es inmune por naturaleza y ha recibido una dosis de la vacuna, la inmunidad a la infección Delta es aún más fuerte. [6]
Para demostrarlo, los autores estudiaron los registros de una gran Organización de Mantenimiento de la Salud israelí que cubre a 2,5 millones de personas (26% de la población). Compararon el número de pruebas de PCR positivas entre el 1 de junio y el 14 de agosto de 2021, cuando la variante Delta era dominante, en personas que habían sido vacunadas en enero-febrero de 2021 o que tenían la infección por COVID-19 en enero-febrero de 2021.
Las personas que fueron vacunadas pero nunca tuvieron la enfermedad por COVID-19 tenían 13 veces más probabilidades de desarrollar una nueva infección por SARS-CoV-2 que las que se hicieron inmunes de forma natural por la enfermedad por COVID-19. El aumento del riesgo también fue significativo según tuvieran o no síntomas.
Cuando se permitió que la enfermedad COVID-19 anterior se produjera antes en el curso de la pandemia, desde marzo de 2020 hasta febrero de 2021, los vacunados que nunca habían tenido la enfermedad COVID-19 seguían teniendo (a) 6 veces más probabilidades de tener una PCR positiva en junio-agosto de 2021 que una persona naturalmente inmune, (b) 7 veces más probabilidades de tener la enfermedad sintomática, y (c) un mayor riesgo de hospitalización relacionada con COVID-19.
En comparación, bajo el dominio de la cepa Alfa durante la primera mitad de 2021, más de 50.000 miembros del personal de la Clínica Cleveland en Ohio demostraron que la inmunidad inducida por la vacuna (de cualquiera de las tres vacunas autorizadas en EE.UU.) y la inmunidad natural fueron igualmente protectoras contra la enfermedad COVID-19. [7]
El estudio israelí muestra en un periodo de tiempo posterior cómo la variante Delta ha escapado al control de al menos una de estas vacunas, mientras que la inmunidad natural a las formas anteriores de SARS-CoV-2 sigue confiriendo protección.
Un estudio danés de 203 pacientes recuperados de COVID muestra que la infección/enfermedad por COVID-19 provoca respuestas inmunitarias robustas en la gran mayoría de las personas, independientemente de la gravedad de la enfermedad, incluidos los casos leves e incluso los verdaderos casos asintomáticos (excluyendo a los que tienen pruebas falsas positivas). [8]
Discusión #2:
Es difícil decir algo sobre la virulencia o la patogenicidad de la variante Delta en sí misma -cuánto enferma a la gente- ya que todos los estudios disponibles se han realizado en poblaciones altamente vacunadas. La vacunación ha protegido contra la enfermedad grave y la muerte con todas las demás variantes, y puede hacer lo mismo con la variante Delta. Esta sigue siendo la razón más convincente para que las personas decidan vacunarse.
¿Qué es lo que lleva a la gente -especialmente a los doctores, junto con ciertas minorías [9]- a elegir no vacunarse? Hay pruebas sustanciales registradas y escritas de observadores de primera mano y de los propios receptores de las vacunas, y en los registros de "efectos adversos" de la inmunización tanto en Estados Unidos como en Europa, de que estamos tolerando con las vacunas COVID-19 un nivel de efectos adversos graves, incluida la muerte, que habría sido impensable para cualquier vacuna anterior.
Hasta ahora, no han surgido pruebas convincentes de que estos efectos "no están relacionados con la vacuna". Las pruebas convincentes serían los estudios de autopsia a nivel de laboratorio de personas fallecidas poco después de la vacunación (o enfermas poco después de la vacunación y finalmente fallecidas), incluyendo la inmunofluorescencia u otra tinción específica para las proteínas, ácidos nucleicos y lípidos únicos de la vacuna o del propio SARS-CoV-2 en diferentes tejidos. (Algunos ejemplos excelentes de este enfoque son los estudios de autopsia que iluminan la fisiopatología de la enfermedad del COVID-19 realizados por C Magro y otros en el Centro Médico Weill Cornell [por ejemplo, 10]). Los estudios de biopsia de tejidos clave en personas afectadas vivas, como las que presentan déficits neurológicos persistentes después de la vacunación contra la COVID-19, también proporcionarían pruebas poderosas. Es muy irregular y, de hecho, inaceptable que no se hayan realizado tales estudios de autopsia y biopsia.
Algunos científicos destacados y un número importante de médicos se toman muy en serio estas acusaciones de daños causados por las vacunas. Doctors for Covid Ethics, un grupo de médicos británico/europeo/mundial, relaciona la fisiopatología conocida de los coágulos en la enfermedad de COVID-19 [10] con una posible mecanismo fisiopatológico que explique los numerosos casos de trombosis después de la vacunación, como los que aparecen en la literatura publicados debido a la vacuna de Oxford-AstraZeneca. [11,12] Este mecanismo no sería exclusivo de un tipo o marca de vacuna, ni los informes de trombosis postvacunación son exclusivos de un tipo o marca de vacuna.
¿Por qué los doctores son el grupo más estable en su resistencia a esta vacuna? [9] Es porque hemos sido entrenados para ver los datos de forma analítica y para pensar en cómo los autores llegaron a sus conclusiones. Todos conocemos, por nuestra propia experiencia en investigación, las formas en que el análisis de los datos puede estar sesgado para hacer que los datos digan una cosa u otra. Salimos de la formación, hastiados.
En los cuatro principales trabajos reseñados anteriormente (Massachusetts, Vietnam, Reino Unido e Israel), los hechos biológicos de la nueva variante Delta y su relación con la vacunación se establecen de forma clara y reproducible. Este es el valor de la buena ciencia.
Conclusión:
Teniendo en cuenta todas las pruebas anteriores, obligar a otros a vacunarse es un acto potencialmente perjudicial y dañino.
Dado que la razón principal de las prescripciones de la vacuna COVID-19 -proteger a otros de la infección- se ha evaporado con la aparición de la variante Delta, los que imponen las vacunas COVID-19 pueden desear buscar asesoramiento legal en relación con su culpabilidad y responsabilidad (incluso personal) por los posibles daños duraderos a aquellos a los que presionan para que se vacunen con la amenaza de excluirlos del empleo o la educación u otra actividad pública. Recuérdele a su abogado que si un bebé no nacido o lactante resulta dañado, la responsabilidad persiste hasta que el niño tenga 23 años, tiempo suficiente para descubrir las formas en que los productores de vacunas y los reguladores gubernamentales pueden haber suprimido información importante sobre los efectos nocivos.
Referencias:
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