Epilepsija je poremećaj koji pogađa oko 0,5-1% ljudi. Nju prate epileptični napadi, koji mogu značajno uticati na uobičajene aktivnosti i život osobe koja pati od ovog poremećaja. Učestalost, oblik i ishod epileptičnih napada zavise najčešće od dela mozga u kome se javlja problem. Ponekad se ne može utvrditi njen tačan uzrok, ali epilepsija može nastati i kao posledica oštećenja mozga, usled udarca, infekcije, tumora ili neke druge vrste traume. Ona se takođe može i naslediti.
Osobe koje pate od ovog poremećaja uzimaju antiepileptike kako bi ublažili simptome epilepsije, a samo u ekstremnim slučajevima, kada su epileptični napadi veoma izraženi, praktikuje se izvođenje hiruških intervencija na mozgu. Antiepileptici (antikonvulzivi) pomažu u smenjenju i sprečavanju epileptičnih napada kod oko 70% pacijenata, ali terapiju često ometaju brojna neželjena dejstva koja prate njihovu primenu. Naučnici su 90-ih godina 20. veka došli do značajnog pomaka kada je u pitanju istraživanje na ovoj grupi lekova, a u cilju smanjenja neželjenih dejstava njihove primene.
Pixabay (free images)
Šta se dešava u mozgu kada nastane epileptični napad?
Do epileptičnog napada dolazi usled neuronskog pražnjenja u mozgu. Pražnjnje impulsa dešava se epizodično i privremeno je, pa epileptični napad traje ograničeno. Od mesta pražnjenja i opsega njegovog širenja na druge neurone zavisi i priroda samog napada. Kod najslabijih napada kod pacijenta se javlja samo kratkotrajan prekid pažnje, a kod najozbiljnijih napada dolazi do snažnih konvulzija, koje mogu trajati i do nekoliko minuta. Snaga epileptičnih napada i njihovi siptomi zavise od funkcija dela mozga u kome se odvija pražnjenje, pa najgore simptome sa sobom povlači pražnjenje u delu korteksa koji kontroliše motoriku, usled čega dolazi do konvulzija. Pražnjenje u retikularnoj formaciji gornjeg dela moždanog stabla izaziva gubitak svesti. Poremećaj el. aktivnosti u mozgu u toku ovih napada može se otkriti elektroencefalografom.
Tipovi epilepsije
Smatra se da postoje dva tipa epileptičkih napada ― parcijalni i generalizovani, te na osnovu toga razlikujemo i dva vida epilepsije. Međutim, među njima postoji dosta preklapanja i javljaju se varijacije. Oba tipa mogu biti prosti i složeni. Ukoliko kod osobe ne dolazi do gubitka svesti, radi se o prostim napadima, a ukoliko osoba prilikom napada ipak gubi svest, radi se o složenim napadima. Parcijalni napadi odlikuju se pražnjenjem koje je lokalizovano i zahvata jednu hemisferu mozga. Najčešće su posledica povreda mozga i sa godinama postaju češći. Ukoliko poremećaj el. aktivnosti zahvati deo korteksa koji kontroliše motoriku, dolazi do konvulzija, a ovakav vid epilepsije često se naziva i Džeksonova epilepsija.
Wikimedia commons Thuglas Public domain
Pri tome dolazi do trzaja određenih mišića, a konvulzije se brzo mogu proširiti i na celo telo. Srećom, trzaji traju svega nekoliko minuta, a zatim potpuno prestaju. Osoba ne može kontrolisati pokrete svog tela u toku napada, a gubljenje svesti se ne javlja uvek. Ako se pražnjenje javi u temporalnom lobusu, osoba može praviti voljne uzastopne pokrete u vidu trljanja, lupkanja, hodanja, češljanja ili oblačenja. Nakon napada, ona ne može da se seti da je ove radnje obavljala.
Generalizovani napadi zahvataju obe hemisfere i karakteriše ih najčešće gubitak svesti u istom momentu kada se javi napad. Postoje dve podvrste ― toničko-klonički i absansni napadi. Prvi podtip prate snažne kontrakcije u čitavom telu, a dolazi i do nevoljnog mokrenja, defekacije i salivacije. Ovaj vid epilepsije može biti opasan jer su povrede česte, usled gubitka svesti i sinhronizovanih trzaja tela, koji traju nekoliko minuta. Nakon napada svest se vraća, a pacijent se oseća umorno i iscrpljeno. Absansni napadi su česti kod dece i manje su opasni, ali se mogu javljati znatno češće, čak i više puta u toku istog dana. Odlikuje ih nagli prestanak obavljanja radnji koje su započete, a pacijent može čak i zastati na pola započete rečenice. On gubi pojam o vremenu i prostoru i zuri u prazno nekoliko sekundi, nakon čega ne može da se seti da je imao napad i nastavlja da obavlja započetu radnju.Ovaj tip epilepsije povezan je sa kalcijumskim kanalima u talamusu, pa se i antiepileptici koji se za lečenje ovog tipa koriste baziraju na blokadi ovih kanala. Jedan redak tip epilepsije izaziva progresivnu mentalnu retardaciju kod dece. U pitanju je Lennox-Gastaut sindrom i najčešće se nasleđuje.
Kako deluju antiepileptici?
Postoje tri mehanizma delovanja:
1. Pojačavaju delovanje GABA (gama-aminobuterne kiseline);
2. Blokiraju funkcije natrijumskih kanala;
3. Blokiraju kalijumskih kanala;
4. Bokiraju oslobađanje glutamata (ređe).
Mehanizmi delovanja ovih lekova nisu u potpunosti razjašnjenji, a razlog su eksperimenti na životinjama, jer se za proučavanje za mnoge eksperimente ne mogu uzimati ljudi koji pate od epilepsije. U grupu antiepileptika koji deluju tako što pojačavaju delovanje GABA (neurotransmitter CNS-a) spadaju fenobarbiton i benzodiazepini. Oni podstiču aktivnost GABA-receptora i deluju na otvaranje hloridnih kanala. Lek vigabatrin blokira enzim GABA trnsaminazu, koji inaktivira GABA, i na taj način ostvaruje sličan efekat.
U drugu grupu spadaju lekovi koji inhibiraju f-je natrijumskih kanala, a najvažniji lekovi ove grupe su fenitoin i karbamazepin. Za razliku od njih, etosuksimid blokira kalijumske kanale, čije je funkcionisanje vezano za pražnjenja koja izazivaju napade.
Fenitoin
Ovo jedinjenje spada u grupu hidantoina, sličnih barbituratima. Jedan je od antiepileptika sa vrlo raširenom primenom, i kod parcijalnih i kod generalizovanih napada, dok kod pacijenata sa absansnim napadima može da dovede čak i do pogoršanja stanja. Dobro se apsorbuje kada se daje per os, dok se metaboliše kroz jetru i eliminiše u vidu glukuronida. Poluvreme eliminacije je oko 20 časova, ali se ono povećava sa povećanjem doze leka. Neželjena dejstva ovog leka mogu biti slabija (kada se javlja vrtoglavica, bol u glavi, gubitak koordinacije mišićnih pokreta, nistagmus), ali i teža (konfuznost i smanjenje intelektualnih sposobnosti). Teža neželjena dejstva javljaju se kada je koncentracija ovog leka u plazmi povećana. Može se javiti i hiperplazija desni, ali i pojačana dlakavost kod ženskih osoba. Zbog poremećaja metabolizma felata ponekad dolazi i do pojave megaloblastne anemije, što se kontroliše uzimanjem folne kiseline. Česte su alergijske reakcije na ovaj lek, što je najčešće manifestovano osipanjem po koži. Trudnice ne bi trebalo da uzimaju fenitoin zbog lošeg uticaja na plod.
Karbamazepin
Takođe inhibira natrijumske kanale i ima široku primenu. Ipak, on ima dosta neželjenih dejstava, od lakših ― pospanost, vrtoglavica, nesvetica, ataksija, do težih ― izaziva mentalne i motorne poremećaje. Lek takođe može izazvati problem u kardioaskularnom i gastrointestinalnom sistemu, ali težina ovih neželjenih efekata nije zabrinjavajuća. Ne bi trebalo uzimati druge lekove u kombinaciji sa karbamazepinom jer on može pojačati njihovo dejstvo.
Valproat
Valproat takođe spade u inhibitore natrijumskih kanala, ali izaziva i povećavanje GABA u mozgu. Predstavlja prostu monokarbonsku kiselinu i nema sličnosti u strukturi sa drugim antepilepticima. Najčešće se koristi u terapiji epilepsije kod dece, jer ima manje neželjenih dejstava. Jedno od najblažih neželjenih dejstava je kovrdžanje kose, ali postoje mišljenja da može oštetiti jetru. Ipak, pacijenti kod kojih se javio hepatitis mogli su ovu bolest dobiti i zbog drugih uzročnika, pa nije potvrđeno da valproat može imati direktne veze sa tim. Primena ovog leka zabranjena je kod trudnica jer je teratogen (izaziva brojne defekte na plodu).
Etosuksimid
Ovaj lek pripada grupi sukcinimida i pronađen je slučajno u toku eksperimenta sa barbiturinskom kiselinom. Vrlo je efikasan kod absansnih napada, dok na druge tipove nema efekta. Deluje kao inhibitor kalijumskih kanala i na taj način onemogućava neuronska pražnjenja u mozgu. Vreme poluraspada za ovaj lek iznosi oko 50 časova i dobro se apsorbuje u organizmu. Od neželjenih dejstava javlja mučnina, a mogu se pojaviti i vrtoglavica i nesvestica. Može doći i do težih stanja.
Benzodiazepini
Ukoliko kod osobe dođe do status epilepticus-a (stanja gde epileptični napadi gotovo da ne prestaju i pri čemu je pacijentu ugrožen život), osobi se intravenski daje diazepam. Međutim, ovi lekovi izazivaju jaku sedaciju, pa njihova primena u dužem vremenskom period nije moguća. Kod nekih od lekova ove grupe javlja se pogoršanje epileptičnih napada usled prekida primene leka.
Wikimedia commons Rune.welsh public domain:Struktura barbiturne kiseline koja je u osnovi svih barbiturataFenobarbiton
Antiepileptičko dejstvo ovog barbiturata zapaženo je pre više od sto godina. Farmakokininetičke osobenosti ovog leka nisu odviše složene i njegovo ponašanje u organizmu se lako predviđa. Vreme eliminacije je dugo, ponekad čak do 150 sati, a izlučuje se kroz urin i pri tome se ne menja ili putem jetre. Najteže neželjeno dejstvo koje ovaj lek izaziva jeste sedacija. Kad dođe do predoziranja, može da izazove komu i prestanak disanja, kao i ostali barbiturati.
Novi antiepileptici
Pre tridesetak godina naučnici su došli do otkrića nekih novih antiepileptika, a neki od njih su i danas u upotrebi. Jedan od njih je i vigabatrin, koji vrši inhibiciju enzima GABA transaminase, pri čemu se povećava koncentracija GABA u mozgu. Osvaruje dugotrajno dejstvo, što je veoma značajno, pa se može uzimati svega jednom dnevno. Može izazvati depresiju i psihotičke poremećaje i to su mu osnovna neželjena dejstva. Lamotrigin je takođe jedan od novijih antiepileptika i inhibira Na-kanale. Posebno deluje kod absansnih napada, a najčešće izaziva mučninu, ataksiju, vrtoglavicu i alergijske reakcije. Pored ova dva leka tu su i gabapentin, felbamat, tiagabin i topiramat. Bilo kako bilo, zbog čestih neželjenih efekata naučnici se trude na naprave nove pomake na ovom polju, imajući u vidu da pacijenti sa epilepsijom terapiju uzimaju u dugom vremenskom periodu.
Reference
Keith Parker, Laurence Brunton, etc, Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, New York, 2006.
Rogawski, Michael, Löscher, Wolfgang, The neurobiology of antiepileptic drugs, Nature Reviews Neuroscience , 2004.