Vizquel firmó con Seattle en 1984 y realizó su debut en las grandes ligas el 3 de abril de 1989 en un juego contra los Atléticos de Oakland. Su labor defensiva fue notable desde el principio, no así su labor ofensiva la cual fue mejorando paulatinamente luego de varios años. En sus primeros tres años con Seattle, bateó.220,.247 y.230 con sólo 39 extrabases. Luego bateó para promedio de.294 en 1992 y 1993. Al final de ese año fue cambiado al equipo de Cleveland.
Luego de estricto entrenamiento al bateo y de ajustes en su estilo logró subir su promedio y en 1996 bateó.297, con 9 home runs, 64 carreras impulsadas, 98 carreras y 36 Dobles. En los años siguientes, bateó sobre.280. En la defensa, Vizquel trabajó en dúo con el segunda base Roberto Alomar, llegando a ser una de las más efectivas combinaciones defensivas de todos los tiempos.
Luego de batear 14 home runs y empujar 72 carreras en 2002, Vizquel fue operado de su rodilla derecha para reparar un cartílago. Sólo jugó 64 juegos en 2003 y debió ser nuevamente operado.
En 2004 tuvo una temporada ofensiva exitosa con.291 de promedio en 148 Juegos. En la temporada siguiente firmó con los Gigantes de San Francisco. El 13 de mayo de 2007, Vizquel realizó el double play número 1.591 batiendo el registro absoluto que para entonces ostentaba Ozzie Smith.
En su carrera de 25 años, Vizquel ha bateado.272 de promedio, 80 home runs y 404 bases robadas, recibiendo 1.028 bases por bolas en 2963 juegos. El domingo 25 de mayo de 2008 a sus 41 años, Omar Vizquel participó en una doble cartelera y rompió el registro de Luis Aparicio, con lo que se convirtió en el venezolano con más partidos jugados en las mayores. El 6 de septiembre de 2010 Omar Vizquel participó en su juego 2832 de las Grandes Ligas, convirtiéndose en el jugador latinoamericano con más partidos jugados en la historia de las grandes ligas, superando el récord que tenía el cubano Rafael Palmeiro, al cumplir la cantidad de 2585 partidos como campo corto. Para el final de la temporada 2010 y según el sitio de la MLB Omar empató en el puesto 15º a Craig Biggio en la lista de jugadores con más partidos jugados en grandes ligas con 2.850.
El 19 de septiembre de 2012, en el nuevo Yankee Stadium y ante los envíos de Andy Pettitte, Vizquel daría hit al RF para igualar a El Bambino, el Gran Babe Ruth, en la lista de hitteadores de todos los tiempos con 2.873 hits conectados, más adelante en el octavo episodio del mismo encuentro conectaría su hits 2.874 con doblete remolcador ante los envíos David Robertson, con lo que se coloca en solitario en el puesto 41º de todos los tiempos.
Durante la doble jornada de partidos del 23 de septiembre de 2012 que enfrentó a Toronto y Baltimore en Campdem Yards, Omar Vizquel le dio caza a la marca de por vida de Mel Ott y empató el puesto número 40 de máximos hitteadores de todos los tiempos con 2876. En el primer partido, el caraqueño no vio acción sin embargo en el segundo cotejo, el estratega del conjunto canadiense, John Farell lo colocó en el séptimo puesto de la alineación y a la defensiva estuvo en la segunda base (43 veces ha jugado en esta posición en 2012).
Temprano comenzó la producción del pelotero de 45 años, al pegar un doble ante los envíos del taiwanés Wei-Yin Chen en la apertura del segundo capítulo. Fue la conexión de dos bases 456 de su periplo de 24 temporadas en las mayores. Ante el mismo monticulista asiático, el venezolano dejó para la historia su tercer turno, cuando dirigió un batazo hacia el jardín derecho defendido por su compatriota Endy Chávez pasando a ocupar el puesto número 40 entre los máximos hitteadores de todos los tiempos con 2877.
El 3 de octubre de 2012, Omar Vizquel se retira de las grandes ligas siendo el último jugador de posición nacido en la década de los 60 y el último debutante en la década de los 80.
El 21 de junio de 2014, es incluido en el Salón de la Fama de los Indios de Cleveland.
Sin duda alguna es el mejor campo corto de la historia y orgullo venezolano el popular " Manos De Seda"
